Sirt1/PGC-1α介导PV阳性GABA能中间神经元的功能异常促进抑郁症发生

Clinical studies have shown the SIRT1 polymorphisms is associated with Major Depression Disorder (MDD), but the mechanism is unclear. The loss of PV-positive GABAergic interneuron in mPFC and Hippocampus is appeared in the autopsy for MDD and in the depression model mice. Previous studied have verified that PGC-1α play an important role in regulating the PV interneuron, however, it remains unclear about the role and mechanism of Sirt1/ PGC-1α affecting MDD. In present study, the chronic unpredicted mild stress (CUMS) is used to establish the mice depression model. The expression of PGC-1α or Sirt1 within PV interneuron is targeted regulation via injecting AAV or breeding the SIRT1KI or SIRT1co/ co lien mice and PV ires-Cre line mice respectively. A variety of methods, such as optogenetics, behaviors, slice electrophysiology will be used in the study. These studies will reveal that chronic stress-mediated decline of PGC-1α, presumably mediated by low activation of Sirt1, results in dysfunction of PV-positive GABAergic interneuron, which, in turn, might contribute the depressive-like behavior. This study will help to investigate the mechanism that environmental stress and genetic factors contribute to depression, and provide new targets for antidepressant drug development.

临床研究显示Sirt1基因多态性与抑郁症的发生相关，但机制尚不明确。抑郁症患者的尸检及我们前期在抑郁症小鼠模型中，均发现前额叶皮质和海马内PV阳性GABA能中间神经元的数量减少。有研究表明PGC-1α在调控PV阳性GABA能中间神经元的功能中发挥重要作用，但Sirt1/PGC-1α在抑郁症发生中的作用及机制鲜见报道。本研究以慢性不可预见性温和刺激诱导PV-ires-Cre小鼠、SIRT1KI或SIRT1co/ co与PV ires-Cre 杂交小鼠，并通过病毒介导调控PGC-1α的表达，借助光遗传学、行为学、脑片电生理及分子生物学等方法，揭示应激可通过SIRT1下调PGC-1α影响神经环路中PV阳性GABA能神经元的功能，从而导致抑郁症的发生。本项目有助于深入理解环境应激和遗传因素导致抑郁症发生的分子机制，也为抗抑郁药的研发提供理论依据和新的靶点。

抑郁症是常见的心境障碍性疾病。临床研究显示Sirt1基因多态性与抑郁症的发生相关，我们的研究发现在慢性不可预知应激模型中，Sirt1及其下游重要靶点PGC-1α表达下降，影响线粒体和突触相关蛋白的合成，降低pv阳性GABA能神经元的数量，促进应激诱导小鼠抑郁样行为的发生，白藜芦醇通过逆转以上分子的表达改善小鼠的抑郁样行为。能量代谢异常是抑郁症重要的病理生理特征之一，AMPK是细胞内重要的能量感受器。二甲双胍通过激活海马AMPK，增加CREB的磷酸化，调控组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶的表达，上调组蛋白的乙酰化水平，影响BDNF等神经营养因子及信号通路的表达，减轻社会失败应激诱导的小鼠的抑郁样行为。补充三醋酸甘油酯（乙酸的前体）提高海马乙酰辅酶A水平，促进组蛋白乙酰化及下游的BDNF和TrKB的表达，改善SDS模型诱导的海马CA1区锥体神经元树突减少和树突棘密度降低，从而发挥抗抑郁的效果。通过本研究我们找到了三种用于抗抑郁的药物，二甲双胍是常用的廉价用于糖尿病治疗的药物，临床研究表明糖尿病患者易患抑郁症，因此本研究为临床上糖尿病抑郁患者选择二甲双胍治疗提供了很好的佐证。组蛋白乙酰化下降导致突触可塑性的降低是抑郁发生的重要环节，GTA是乙酸的前体，在机体内可快速生成乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰化提供底物，本研究说明了代谢前体的补充对于应激状态下维持神经元正常结构起关键作用。本项目的研究也为代谢异常在抑郁发生中的作用提供了很好的证据。目前本项目已发表SCI论文3篇，申请国家专利1项，尚有部分工作正在整理待发表。