长链非编码RNA MALAT1调控口腔鳞状细胞癌炎症微环境机制的研究

Chronic inflammation is one of the basic characteristics of the tumor, it plays an important role in development of oral squamous cell carcinoma. Long non-coding RNAs (lncRNAs) which is discovered in recent years is longer than 200nt. Rencent studies have shown that lncRNA MALAT1 can improve the ability of cell proliferation, metastasis and invasion in lots of human tumors. Moreover, the NF-kappa B signaling pathway plays an important role in the inflammation microenvironment. In our research, we find the high expression of MALAT1 in oral squamous cell carcinoma, and when we silence this lncRNA, a lot of tumor biology behavior related factors including inflammatory factors are found to have changed. So we guess MALAT1 may play an important role in development of oral squamous cell carcinoma in the inflammatory microenvironment. Therefore this study is to explore the relationship between MALAT1 and inflammatory microenvironment in oral squamous cell carcinoma among the cell , molecular and animal level, and analyze its role in T cells, macrophages and immune related factors. Clarify the role of MALAT1 and NF-kappa B signaling pathway in the oral squamous cell carcinoma. This study can not only prove a new reletionship between oral squamous cell carcinoma and immune, but also provid a potential target for oral squamous cell carcinoma therapy.

慢性炎症是肿瘤的基本特征之一，在口腔鳞状细胞癌发生发展中起着重要作用。长链非编码RNAs是近年来发现的一类转录本超过200 nt的ncRNAs。研究表明lncRNA MALAT1在人类多种肿瘤中可提高肿瘤细胞增殖、转移和侵袭能力；而NF-κB信号通路在口腔肿瘤炎症环境的改变中具有重要作用。本课题组前期研究显示MALAT1在口腔鳞状细胞癌中高表达，沉默MALAT1后，基因芯片显示各类肿瘤生物学行为相关因子如炎症因子的改变。因此我们猜测MALAT1在口腔鳞状细胞癌的炎症微环境起着重要的作用。本研究旨在从细胞、分子及动物水平系统地探讨口腔鳞状细胞癌炎症微环境中MALAT1及NF-κB信号通路的作用及对T细胞、巨噬细胞及免疫相关因子的作用机制。本研究预期结果不仅能为口腔鳞状细胞癌与炎症建立一个新的联系，也能为口腔鳞状细胞癌的预防和治疗提供理论依据及一个新的治疗靶点。

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种侵袭性肿瘤，具有不同程度的分化，极易发生早期和广泛的淋巴结转移，病患趋于年轻化。本项目在细胞、分子及动物水平系统地探讨了MALAT1及调控其表达的非编码RNA对OSCC的生长、迁移及免疫反应的影响和作用机制。通过对60例OSCC组织及细胞系中MALAT1的表达测定，MALAT1基因在OSCC组织尤其是转移淋巴结中和细胞株中高表达。下调MALAT1基因表达后，引起肿瘤凋亡相关基因BNIP3L、NRG1的表达下调。细胞实验验证MALAT1对巨噬细胞分化有调控作用。小鼠模型证实了MALAT1与OSCC的生长及迁移有着密切联系。此外，近年来研究表明，环状RNA(circular RNA, circRNA)是一类天然存在的特殊类型的非编码RNA分子，参与结肠癌，胃癌，食道癌等许多类型肿瘤的发展发展。CircRNA表达水平的差异与癌症远处转移、TNM分期和其他临床特征显著相关。circRNA的稳定性以及组织特异性表达的特征为研究肿瘤的发病机制提供了新的见解和方向，也使它成为多种癌症潜在的生物标志物。作为新的研究方向，通过生物信息学技术高通量分析及鉴定，课题组发现多个在OSCC中特异性表达的circRNAs。在对目的circRNAs功能的检测中，我们发现其对口腔鳞状细胞癌细胞的增殖、凋亡、迁移及侵袭存在不同程度的影响。小鼠体内实验也验证了敲低或过表达目的 circRNAs 对肿瘤大小、EMT进程等有一定影响。不仅为OSCC提供更稳定准确的肿瘤诊断标记物，还能使circRNA用于精准医学，结合临床已有的抗癌药物设计出更有效的OSCC抗癌疗法。