叶酸抗低氧诱导慢性炎症作用的人群和实验研究

There is close relationship between inflammation and chronic diseases. such as, Atherosclerosis, Myocardial infarction, Stroke and so on. Tissue hypoxia and low level of inflammation play an important role in the generation and development of these chronic or degenerative diseases. Some plasma or cell inflammatory cytokines are significant biomarks throughout the whole process of these diseases. Reducing the inflammation level of human is the focus of prevention or treatment of chronic diseases by dietary factors. Our previous study showed people living in Yunnan-Guizhou Plateau with chronic inflammation. Folate with direct anti-inflammatory effect in cell culture and hyperlipidemia people. The mechanism involved NF-κB signal transduction. We hypothesised that supplementation of folate can improve chronic inflammatory status in people living in high altitude area. The objectives of our study are to determine the anti-imflammation effect of folate in vivo and vitro by hypoxia.

目前认为，慢性非传染性疾病与组织缺氧导致的慢性炎症有关，如动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等，寻求通过膳食因素降低机体炎症水平是营养防治慢病的重要措施和途径。我们先前在云南的研究发现，高海拔地区人群体内炎症水平较高，高原低氧环境可能是该人群体内炎症水平较高的重要原因。我们在体外和高脂血症人群的研究发现：叶酸具有抗炎作用，其作用机制涉及NF-κB通路。本课题将以高海拔地区人群为研究对象，通过双盲随机对照设计研究补充叶酸对低氧相关慢性炎症人群的保护作用及其机制；利用缺氧诱导的炎症细胞模型，研究叶酸通过脯氨酰羟化酶（PHDs）-低氧诱导因子（HIF）-NF-κB途径的抗炎作用及细胞信号转导机制；同时研究炎症体在低氧相关慢性炎症中的作用，探讨叶酸的抗炎机制是否也与炎症体通路有关，为明确叶酸的广泛生理作用及其作用的分子机制提供科学依据。本课题是对本人2011年已结题国自然项目的延续和深入。

按照原课题申请书内容，完成了课题研究全部内容。通过体外研究我们发现：在低氧条件下，人单核细胞THP-1中PI3K/Akt通路磷酸化激活，启动了炎症反应，IL-1β，TNF-α表达和分泌增加，IL-10表达和分泌减少。叶酸可呈剂量依赖性抑制PI3K/Akt/HIF-1α信号通路的表达，从而下调IL-1β，TNF-α的表达和分泌，增加IL-10表达和分泌。在HUVECs中，我们首次观察到叶酸干预对化学性低氧诱导PGE2分泌的影响，揭示了叶酸与eNOS、NO与HIF-1α、HIF-1α与COX-2之间的内在联系。人群研究未发现给予叶酸补充600ug/d、3个月，与空白对照组之间炎症指标有统计学意义。在高血压人群中发现：血清叶酸浓度高者， IL-1β、IL-6均较低，差异具有统计学意义；血清叶酸浓度与IL-1β、IL-6呈负相关关系。在低、中、高血清叶酸浓度组间，血清EPO的差异具有统计学意义，血清叶酸浓度与EPO呈正相关关系。结论：（1）叶酸具有抗低氧诱导炎症反应的作用，其机制与PI3K/Akt/HIF-1α信号通路和HIF-1α激活有关。（2）高海拔人群叶酸缺乏较为普遍，血清叶酸浓度与IL-1β、IL-6呈负相关关系，与EPO呈正相关关系。提示不同地区人群叶酸需要量可能不同。