Wnt信号通路介导非甾类抗炎药对骨关节炎软骨作用机制研究

骨关节炎（OA）是以关节软骨丢失为特征的关节炎。非甾类抗炎药广泛用于OA抗炎镇痛治疗，而较少关注其对关节软骨的影响。本课题组前期工作证实非甾类抗炎药对软骨细胞的影响不同，但机理不清。非甾类抗炎药可通过抑制Wnt信号通路发挥抗肿瘤作用，而此通路下游基因和蛋白表达可影响关节软骨生长代谢，在OA发生发展中有重要作用。据此提出假设，非甾类抗炎药对OA软骨细胞的影响可通过Wnt通路调节实现。本课题于细胞和在体水平研究非甾类抗炎药对Wnt通路和下游基因及蛋白如骨保护素、蛋白聚糖酶-4/-5及金属蛋白酶表达的影响和与软骨细胞增殖、凋亡及细胞代谢的作用，并用RNAi技术分别上调及下调此通路来验证结果。基于Wnt通路探讨非甾类抗炎药对OA关节软骨作用的机制，试图发现非甾类抗炎药调控OA关节软骨生长代谢的关键靶点，对其作用途径的认识有所突破，为非甾类抗炎药治疗OA提供新的思路及理论依据，并指导用药。

骨关节炎（OA）是最常见的肌肉骨骼系统疾病，以关节软骨的逐渐丧失和骨赘形成为特征[1]，是导致老年人疼痛和残疾的首要病因。非甾类抗炎药广泛用于OA抗炎镇痛治疗，而较少关注其对关节软骨的影响。本课题组前期工作证实非甾类抗炎药对软骨细胞的影响不同，但机理不清。非甾类抗炎药可通过抑制Wnt信号通路发挥抗肿瘤作用，而此通路下游基因和蛋白表达可影响关节软骨生长代谢，在OA发生发展中有重要作用。既然Wnt信号通路是OA软骨破坏病程中重要的分子通路，而目前又认为NSAIDs的抗癌作用是通过Wnt信号通路而发挥作用。那么设想在OA中，NSAIDs除通过前列腺素途径发挥抗炎镇痛作用外，NSAIDs是否还通过Wnt信号通路影响OA软骨细胞增殖、分化、迁移、凋亡及细胞基质的合成代谢，从而影响OA的发生发展呢？据此提出假设，非甾类抗炎药对OA软骨细胞的影响可通过Wnt通路调节实现。本课题成功制作了兔OA模型，选择三种对环氧化酶-2抑制作用各不相同的非甾类抗炎药作为试验用药，于细胞和动物水平研究非甾类抗炎药对Wnt通路和下游基因及蛋白如金属蛋白酶表达的影响和与软骨细胞增殖、凋亡及细胞代谢的作用。研究结果发现，非甾类抗炎药可通过抑制Wnt信号通路及其下游基因和蛋白的表达，从而发挥对软骨细胞代谢的作用。研究还发现，不同非甾类抗炎药对Wnt通路及其下游基因和蛋白的表达具有不同的作用，并且不同非甾类抗炎药对软骨细胞代谢的作用亦有所不同。结果发现，特异性COX-2抑制剂塞来昔布可抑制Wnt信号通路及其下游基因和蛋白的表达，并且对软骨细胞的代谢具有促进作用，而非选择性COX抑制剂布洛芬未发现此作用。产生不同实验结果的原因可能与Wnt/β-catenin信号通路的抑制作用具有COX-2/PGE2途径依赖性有关。本研究基于Wnt通路探讨非甾类抗炎药对OA关节软骨作用的机制，探索非甾类抗炎药调控OA关节软骨生长代谢的关键靶点，为其作用途径的深度认识奠定了基础，为非甾类抗炎药治疗OA提供新的思路及理论依据，对指导临床用药具有重大意义。