间充质干细胞参与非可控性炎症恶性转化的分子机制

炎症（inflammation）是机体复杂的应答反应，可分为可控性炎症（resolving inflammation）和非可控性炎症（nonresolving inflammation）。非可控性炎症在肿瘤的发生发展进程中有重要作用，但其确切的分子机制和调控网络尚不完全清楚。研究表明炎症和肿瘤部位富集了大量的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC），此类干细胞分泌白介素-6（IL-6）调节了炎症和肿瘤的微环境。IL-6信号通路可能受小分子RNA（miRNA）等因子的调控，参与了非可控性炎症的恶性转化。鉴于临床上25-40%的结肠炎患者40年后有发恶性结肠癌的风险，本课题拟以结肠炎相关结肠癌的小鼠模型和IL-6基因敲除小鼠为平台研究结肠炎和结肠癌微环境中IL-6缺失或存在的情况下MSC的生物学特性，进而探索MSC参与结肠炎向结肠癌恶性转化过程的分子机制。

1. 间充质干细胞具有免疫抑制功能。随着研究的深入，在骨髓以外的组织中也分离到间充质干细胞，这些组织包括脐带血、脂肪组织、胎盘、肝脏和肌肉。但从这些组织分离得到的间充质干细胞或是组织不容易获得或是分离组织对供着具有侵害性或是分离到的间充质干细胞其增殖能力有限。因而寻找其他的间充质干细胞来源成为一个重要研究热点问题。而皮肤来源的间充质干细胞具有一些不可比拟的优势。皮肤是人体最大的淋巴器官，组织来源丰富，分离培养方法简单，具有很强的增殖能力。本研究中，我们从小鼠和人皮肤真皮中分离得到间充质干细胞，研究发现，诱导EAE模型7天后，腹腔注射皮肤间充质干细胞能够显著抑制小鼠EAE疾病的发展。诱导EAE模型前3天腹腔注射皮肤间充质干细胞能够显著延迟EAE疾病的发生和发展。进一步的研究结果发现，腹腔注射的皮肤间充质干细胞能够迁移到炎症部位如脾脏，选择性的抑制Th1-和Th17-细胞的分化。此外，我们还发现与骨髓间充质干细胞相比，皮肤间充质干细胞具有更快的增殖速率和更强的迁移能力。体内的实验结果也进一步证实，与骨髓间充质干细胞相比，皮肤间充质干细胞能更明显的抑制EAE疾病的发展。因此我们的研究是定义了一种新的来源于皮肤的间充质干细胞，并且这群细胞在体内能够抑制炎症性疾病的发展，具有应用于细胞疗法的潜能。.2. 肿瘤细胞的迁移和转移和体内白细胞的游动有着很多的相似之处，都是由趋化因子和趋化因子受体的相互作用来调节。最近有报道趋化因子CCR6和结肠癌的远端转移有很强相关性。到目前为止，CCR6与结肠癌的发生发展是否有直接关联还未见报道。CCR6在结肠癌的细胞株和结肠癌病人肿瘤标本中都有高度表达。CCR6的高表达和结肠癌病人的分期和生存期都有强烈相关性。在人结肠癌细胞株HCT116中过表达CCR6会导致其细胞的生长、迁移和集落形成能力增强。在裸鼠结肠癌转移模型中，相比于对照细胞，过表达CCR6的HCT116结肠癌细胞株转移能力明显增强。CCR6通过AKT信号通路的过度活化，上调肿瘤转移基因和下调肿瘤转移抑制基因来促进其结肠癌细胞的恶性程度。和结肠癌病人肿瘤组织中CCR6表达上调相一致，我们在小鼠结肠癌皮下移植瘤模型中发现小鼠结肠癌细胞CCR6表达也相应升高。最后，在小鼠皮下移植瘤模型的肿瘤微环境中特异性阻断肿瘤细胞上CCR6的功能会显著抑制结肠癌的发生发展。