炎症微环境-肿瘤细胞交叉对话通过Jab1/p57途径靶向治疗肝癌的机制研究

It is the key mechanism that crosstalk between inflammatory microenvironment and tumor cells to promote HCC progression and drug resistance. We had found that Jab1/p57 is an important intracellular pathway in regulating HCC development. It is reported that the key pathways, IL-6/STAT3 and IGF, in the inflammatory microenvironment can regulate the transcriptional activation of Jab1. Therefore, we speculate that HCC inflammatory microenvironment may crosstalk with HCC cells via Jab1/p57 pathway and affect the biological behaviors of HCC; Blocking the inflammatory pathways can reverse Jab1/p57 expression and inhibit the positive feedback between inflammatory microenvironment and tumor cells. To confirm the hypothesis, we will use biological information database, clinical data analysis, transgenic animal models, cell behaviors and chips on three levels, to demonstrate the regulation of IL6/STAT3 and IGF pathways on Jab1/p57, to elucidate the new mechanism of inflammatory microenvironment-tumor cells crosstalk, to explore the possibility via blocking of IL6/STAT3 and IGF pathway to reverse Jab1/p57 expression and inhibit tumor progression, and to provide a possible targeted drug for HCC treatment.

炎症微环境与肿瘤细胞的交叉对话是促进肝癌（HCC）演进和耐药的关键机制。本课题组前期研究发现Jab1/p57是调控HCC发生发展重要的细胞内调控途径，文献报道炎症微环境的关键通路IL-6/STAT3和IGF可以调控Jab1的转录激活。由此推测：HCC炎症微环境可能通过HCC细胞内的Jab1/p57途径实现与肿瘤细胞的交叉对话，影响其恶性生物学行为；阻断上述炎症通路可逆转Jab1/p57表达，抑制炎症微环境对肿瘤细胞的持续激活。本课题拟在临床病理、动物模型、体外细胞三个层面，应用生物信息数据库、临床数据分析、转基因动物、细胞行为学、组织体液芯片、小动物成像等方法分析炎症微环境中IL6/STAT3和IGF通路对Jab1/p57的调控关系，阐明炎症微环境-肿瘤细胞交叉对话的新机制；探索IL6/STAT3和IGF通路阻断逆转Jab1/p57表达、抑制肿瘤演进的可能性，为HCC治疗提供新的靶向药物。

本课题致力于研究肿瘤微环境在肝癌中的作用，探索阻断肿瘤细胞与微环境的交叉对话对肿瘤生物学行为的影响及其具体机制，以期为肝癌靶向提供新的治疗策略。目前，肿瘤微环境与肝癌交叉对话的具体机制仍不清楚。. 在本研究中，首先我们通过分析肿瘤微环境与肝癌的相互作用关系，观测肝癌组织中IL-6/STAT3和IGF通路的变化与Jab1/p57的调控关系及其与预后的影响，探索肿瘤微环境与肝癌交叉对话的新机制。进一步，通过观察小分子抑制剂NT157对体外细胞和小鼠模型中肿瘤微环境与肝癌的作用，探索阻断肿瘤微环境与肝癌交叉对话靶向治疗肝癌的可行性。最后，通过探索NT157在肝癌细胞及小鼠模型中的IL-6/STAT3和IGF通路的变化与Jab1/p57的调控关系，明确NT157靶向治疗肝癌的具体机制。. 我们通过研究证实，在肝癌发生发展过程中，肿瘤微环境中的IL-6/STAT3和IGF通路发挥着重要作用且与肝癌不良预后相关。来源于肝癌细胞的IGF-1介导肝癌细胞与肿瘤相关成纤维细胞的交叉对话，促进肝癌生长。靶向IGF-1R及其下游的信号通路的小分子抑制剂NT157在体外和体内均能显著抑制肝癌的生长。在机制上，NT157通过ERK-MAPK信号磷酸化IRS-1，进而通过泛素-蛋白酶体途径降解磷酸化IRS-1，从而降低磷酸化AKT抑制IGF-1/IGF-1R信号通路，抑制肝癌细胞增殖，诱导凋亡。同时，NT157抑制STAT3磷酸化，并且不依赖于NT157对ERK-MAPK信号通路的作用。另外，我们证实，NT157通过STAT3的磷酸化进一步抑制细胞核中Jab1的表达，从而抑制肝癌生长。. 总的来说，我们的研究结果阐明了IL-6/STAT3和IGF通路在肝癌微环境中的重要作用，肝癌细胞分泌的IGF-1是肝癌和肿瘤相关成纤维细胞交叉对话的主要调控因子。NT157抑制IGF-1/IGF-1R信号和STAT3磷酸化，抑制肝癌细胞核中Jab1的表达，阻断肿瘤相关成纤维细胞对肝癌的驱动作用，为肝癌的靶向治疗提供了新的策略。