探究高血压发展中炎症的正负调节机制

One third of adults have hypertension and it is the leading cause of diseases and death worldwide. More and more evidence indicates that abnormal immune activation, especially CD8+ T cell activation, is a major factor of blood pressure increase and pathogenesis associated with hypertension. However, how immune activation occurs and how this process is regulated are barely understood. We recently unveiled that dendritic cells (DC) mediates CD8+ T cell activation in hypertension; on the other hand, hypertension is associated with the accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) which, as a compensatory regulation participants, suppress CD8+ T cell activation and blood pressure. Thus, this proposal focuses on the mechanisms of the positive (DC) and the negative (MDSC) pathways of immune regulation in hypertension. First, we will investigate the molecular mechanisms of DC maturation and activation of CD8+ T cells associated with hypertension, including the changes in antigen presentation and expression of co-stimulatory factors, inflammatory cytokines and immunosuppressive molecules. Second, we will investigate the hematopoietic system in hypertension to understand the molecular mechanisms of MDSC development, including the involvement of angiotensin-converting enzyme and systemic inflammatory factors. These studies will not only provide deeper insights into the pathogenesis of hypertension, but also potentially provide new targets and strategies for a better modulation of hypertension.

高血压发病率将近成人的1/3，是全世界疾病和死亡的首要诱因。越来越多的证据表明异常的免疫激活，尤其是CD8+T细胞的激活是引起血压升高和病理发展的重要因素，但是对这一免疫激活和调控过程的认识还很模糊。近来的研究表明树突状细胞（DC）介导了CD8+T细胞在高血压下的激活和血压升高；相反，髓系来源的抑制细胞（MDSC）在高血压里聚集。作为一种自身补偿调节机制，MDSC的聚集抑制了CD8+T细胞引起的炎症并延缓了血压的升高。本申请旨在阐明高血压下这正负两条炎症调控通路的机理。首先，我们将探索高血压下DC活化并激活CD8+T细胞的分子机制，包括DC抗原递呈能力和表达各类免疫调控因子的变化。其次，我们将研究高血压下造血系统的改变以及MDSC的发生机制，包括血管紧张素转换酶（ACE）和系统性炎性因子的参与。这一系列研究不仅能进一步揭示高血压病理发生和调控的机理，还能为治疗高血压提供新靶点和提出新策略。

在世界范围内，高血压是疾病和死亡的首要危险因素。越来越多的证据表明异常的免疫激活，尤其是CD8+T细胞的激活是引起血压升高和高血压病理发展的重要因素。但是，这一免疫激活的起因不明。在本基金项目的资助下我们着手研究了几种实验高血压模型下免疫系统的共同改变，系统性地分析了包括T细胞和抗原提呈细胞（APCs）在高血压下的活性状态，得出了高血压下免疫系统最显著的改变是抗原提呈细胞（APCs）上调表达共刺激因子CD86这一结论。而CD86过表达是高血压下T细胞反应亢进的原因。随后，我们对引起高血压下APCs上调CD86表达的分子机制进行筛选分析，发现血浆内ATP水平增高(～3μM)是高血压下最早的生化改变之一，系统性的ATP浓度升高作为“危险信号（alarmin）”动员免疫细胞，尤其是通过P2X7受体诱导APCs上调CD86的表达。水解细胞外ATP或者阻断P2X7均可有效地阻断高血压下CD86的上调并纠正T细胞的高反应性。更进一步，我们还对高血压下血浆ATP的释放源进行了调查，发现可能受到血压升高后血液动力学改变（如血流切应力增加）的影响，血管和血细胞都开始释放ATP，其中红细胞是最主要的释放源。在完成该项目过程中，我们还进行了初步的转化研究，对高血压病人的临床血样进行了分析。我们发现与高血压动物模型一致，高血压病人的血浆ATP浓度显著高于正常人，并且ATP浓度与收缩压和舒张压都呈正相关性。因此，该课题的完成不仅解答了高血压下免疫系统的改变以及高血压下炎症发生的起因这两大科学问题，还为高血压的防治提出了基于炎症的全新的靶向分子，如CD86、P2X7受体和ATP。