PSGL-1介导炎症反应在盐敏感性高血压发生发展中的作用与机制研究

High salt diet causes the development of high blood pressure as well as E-selectin expression on endothelial cells and inflammation in salt-sensitive hypertension. P-selectin glycoprotein ligand (PSGL-1), a major selectin ligand on leukocyte, plays a crucial role in leukocyte-endothelial cell adhesion and leukocyte infiltration as the initial step during inflammation. Our preliminary data shows that the PSGL-1 gene knock-out mice did not develop high blood pressure and inflammation with high salt diet, comparing with PSGL-1 gene wild type mice which developed hypertension and inflammation after high salt intake. We hypothesize that high NaCl activates endothelial cells to express P-, E-selectin outside, which binds with PSGL-1 on leukocytes to cause the adhesion of leukocytes with endothelial cells to initiate and develop inflammation via TNFα and NF-κB pathway, so as to increase blood pressure with endothelial injury and end organ damage. We will use PSGL-1 gene knock-out mice and Dahl salt-sensitive hypertensive rats and their controls, and human peripheral blood mononuclear cells (HPBMC) and human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) treated with high salt intake in vivo or NaCl stimulation in vitro and PSGL-1 antibody intervention, to explore the role and the mechanism of PSGL-1-induced inflammation in the development of salt-sensitive hypertension. This study will provide important references for treatment and prevention of salt-sensitive hypertension and end organ damage.

盐敏感性高血压中，高盐能够激活血管内皮细胞表达E-选择素并导致炎症反应。PSGL-1作为选择素的配体是炎症细胞粘附和浸润过程中的关键因子。我们研究发现，与野生型对照小鼠比较，高盐喂养PSGL-1基因敲除小鼠没有出现血压升高及炎症反应。我们假设，高盐摄入激活血管内皮细胞，使其表面表达P-, E-选择素，血液中的免疫细胞通过PSGL-1黏附和浸润血管内皮，通过TNFα炎症因子及NF-κB信号通路启动并促进炎症反应，导致血压升高、血管内皮及靶器官损伤。本研究拟利用PSGL-1基因敲除小鼠、Dahl盐敏感性高血压大鼠及其对照，人的外周血单核细胞与人脐静脉血管内皮细胞，通过高盐喂养或刺激，以及PSGL-1阻断性抗体等干预，并结合人体盐敏感性试验，探索PSGL-1介导的炎症反应在盐敏感性高血压发生发展中的作用及机理。研究结果将对盐敏感性高血压及其靶器官损伤的预防和治疗具有重要意义。

高盐饮食是高血压发生发展的重要环境因素，高盐也可引起炎症反应而导致血管、肾脏损害及加重胰岛素抵抗等。PSGL-1作为选择素的配体是炎症细胞粘附和浸润过程中的关键因子。我们研究发现，与正常盐饮食小鼠比较，PSGL-1+/+小鼠高盐饮食三个月后血压明显升高，同时伴有皮肤和主动脉组织炎症细胞的浸润、血清和肾脏炎症因子（IL-6, IL-1β, TNFα）的表达增加、血管损伤因子（MCP-1, ET-1, vWF）表达增加、血管功能受损、肾脏功能受损。而PSGL-1-/-小鼠高盐饮食后并未出现以上病理变化。PSGL-1缺乏抑制了外周血单核细胞和血管内皮细胞的黏附。PSGL-1通过NF-κB信号通路参与盐敏感性高血压的调节。因此，PSGL-1通过诱导炎症反应在盐敏感性高血压及其靶器官损伤中具有重要的调节作用。在此研究的基础上，我们开展了PSGL-1在急性胰腺炎和主动脉瘤发生发展中的作用及相关机制的研究。.急性胰腺炎病人外周血单核细胞和中性粒细胞计数及其表面PSGL-1的表达明显高于正常对照人群。雨蛙肽诱导的PSGL-1-/-小鼠胰腺的血清淀粉酶、血清和胰腺组织中IL-1β和IL-6 的水平、炎症细胞浸润、外周血白细胞计数，以及胰腺细胞损伤水平都显著低于雨蛙肽诱导的野生型PSGL-1+/+小鼠。PSGL-1基因敲除减轻了雨蛙肽诱导的白细胞和内皮细胞的黏附。.临床病人主动脉组织中PSGL-1的表达明显高于正常人，DOCA+高盐诱导的C57小鼠胸主动脉组织及外周血单核细胞表面的PSGL-1表达明显高于非诱导的对照小鼠。PSGL-1敲除阻止了高盐+醛固酮诱导的大血管瘤的发生发展，即DOCA+高盐诱导的PSGL-1-/-小鼠没有出现血管弹性蛋白断裂、广泛的血管重塑和血管平滑肌细胞降解等组织病理表现。PSGL-1缺失对于主动脉瘤的抑制作用主要是通过NF-κB信号通路抑制血管内皮黏附因子的分泌、及其外周血免疫细胞与血管内皮细胞的黏附，从而抑制炎症细胞浸润和炎症因子分泌。因此，PSGL-1可能通过促进白细胞和血管内皮细胞的黏附导致慢性血管炎症，在主动脉瘤的发生发展中具有重要作用。.因此，PSGL-1将在急性或慢性炎症相关疾病的预防或治疗中是一个潜在的重要靶点。