双靶点铂类抗肿瘤配合物的设计合成及其分子机制研究

Platinum-based anticancer drugs including cisplatin have been widely used in the clinic to treat a variety of cancer types, but the side effects significantly limit their broader application. Drug resistance is one of the major reasons that patients fail chemotherapy. Therefore, there is a great need to develop new platinum compounds that may reduce drug resistance issues. From our study on the mechanism of platinum drugs and generation of resistance, we rationally design platinum compounds from biological point of view. Based on our preliminary study, we introduce small-molecule inhibitors of DNA repair into platinum moiety to obtain novel, dual-targeting platinum compounds to reduce resistance. Firstly, we will covalently link platinum units that damage DNA and DNA repair inhibitor units to obtain Pt(II) and Pt(IV) complexes. Secondly, we will test their anticancer activities in vitro and in vivo. We will also build up structure-activity relationships based on biological evaluations. Lastly, we will study the mechanism of action of these compounds. Our study will enrich the family of platinum anticancer agents and provide basis for further development of these dual-targeting platinum complexes.

铂类化疗药物包括顺铂虽然已在临床上用于治疗各种癌症，但副作用使其应用受到限制，而且，肿瘤细胞对现有铂类药物产生的耐药性是造成病人化疗失败的主要原因之一，发展新型含铂抗癌剂已经成为迫切需要研究的课题。本项目拟通过分析铂类抗癌药物的作用机理以及耐药性的产生机理，从生物学角度出发，进行合理的药物设计；在前期研究的基础上，将含有DNA修复抑制剂的基团引入铂类化合物，从而得到一类全新的、双靶点、能够降低耐药性的铂类抗癌剂。计划首先将具有DNA靶向作用的铂基团与作为DNA修复抑制剂的分子片段共价结合，合成并表征Pt(II)以及Pt(IV)化合物；然后对它们在体外及体内的抗癌活性进行测试，并在生物活性结果的基础上进行构效关系分析。最后还将研究这类新型抗癌剂的机理，从而了解这类具有双重靶标的单药是怎样靶向作用于DNA以及DNA修复的通路。本项研究将丰富铂类抗癌剂的种类，并为进一步发展这类化合物奠定基础。

本项目在通过分析铂类抗癌药物的作用机理以及耐药性的产生机理的基础上，从生物学角度出发，进行合理的药物设计，得到了一系列铂类抗癌复合物。首先研发了含有DNA修复抑制基团的双靶点新型铂类抗癌化合物。我们将具有DNA修复抑制功能的分子以共价键与具有DNA靶向作用的铂基团相连接。所涉及的DNA修复抑制剂包括PARP-1抑制剂、核苷酸剪切修复抑制剂，以及p53激活剂等。对它们在体外及体内的抗癌活性进行测试，并在生物活性结果的基础上进行构效关系分析。还研究了这类新型抗癌剂的机理，从而了解这类具有双重靶标的单药是怎样靶向作用于DNA 以及DNA 修复的通路。其次，我们合成了含胍基团或脒集团的三价钌配合物，并对它们的抗肿瘤活性及作用机理进行了研究。再次，我们对纳米材料在载药、DNA探针、肿瘤光动力疗法及光热治疗方面的应用进行了研究。本项研究丰富了铂类抗癌复合物的种类，并为进一步发展这类化合物到临床前期奠定基础。