类风湿关节炎中Th17-like调节性T细胞的表型特点和免疫调节功能研究

The impaired functions of regulatory T-cells (Treg) play an essential role in the initiation and development of autoimmunity in rheumatoid arthritis (RA). Recently, we identified a subset of Tregs which showed Th17 characteristics in RA (Th17-like Treg). It is very likely that the Th17-like Treg population is involved in the pathogenesis of RA. We are going to investigate the phenotypes, immunological functions, chemotaxis and differentiation factors of Th17-like Treg cells in RA in a series of studies in cell culture systems, animal models and clinical association analysis by comparing the Th17-like Tregs and conventional Tregs from RA patients and healthy controls. The roles of Th17-like Treg subset showing Treg-Th17 plasticity in RA development will be revealed by this investigation, which will deepen the understanding of immune regulatory mechanism in RA and provide novel references for the improvement of Treg cell therapies on RA.

在类风湿关节炎(RA)中，调节性T细胞 (Treg) 免疫调节功能的缺陷在自身免疫反应发生和发展的过程中发挥着重要作用。本课题组最近在RA患者中发现了一群具有Th17表型的Treg亚群（Th17-like Treg）。该Treg亚群很可能参与了RA的致病过程。本课题将对比来源于RA患者和健康人的不同Th17-like Treg与普通Treg亚群，通过系统的细胞实验、动物实验和患者临床相关性研究，对RA 中Th17-like Treg的细胞表型、免疫抑制功能、趋化迁移特点及RA中促进其分化的因子进行研究，力图揭示RA中的Th17-like Treg 的免疫调节功能特点，从而揭示这一特殊的调节性T细胞亚群及其表现出的Treg-Th17可塑性在RA疾病发展中的作用，进一步深化我们对RA中免疫调节机制的认识，并为基于Treg的细胞治疗技术的进一步完善提供新的参考。

本课题针对RA患者中具有Th17表型的Treg亚群（Th17-like Treg）开展研究，对RA 中Th17-like Treg的细胞表型、免疫抑制功能、趋化迁移特点及RA中促进其分化的因子进行研究。研究发现RA患者体内异常升高的炎性因子GITRL可能通过与Th17-like Treg表面高表达的GITR的结合，在Th17-like Treg的分化中发挥重要作用。针对Treg向Th17分化的可塑性/不稳定性可能的致病作用，我们研究了了运用低剂量IL-2治疗靶向改善Treg功能和稳定性的新型免疫治疗方法。研究结果显示：低剂量IL-2治疗，可促进患者Treg 分化而下调 T细胞向pTfh/Tfh、Th17 等致炎Th亚群方向的分化，使 T 细胞免疫稳态得到再平衡，由此大幅改善自身免疫病患者的病情。我们的研究提示，Smad7对RA中T细胞的免疫失衡和自身抗体产生具有重要调控作用。本课题还针对RA及RA相关的自身免疫病系统受累（如血管炎、神经系统受累等）开展了早期诊断或病情检测的生物标志物研究，发现了抗CiP抗体、抗TUBA抗体、抗UCH-L1抗体等多个新型诊断标志物和LBP为代表的新型RA疾病活动度评估标志物。这些原创成果已申请国家发明专利，部分已获得授权，具有了自主知识产权，具有进一步成果转化的潜力。