基于Photopheresis的移植免疫调节诱导同种反应性记忆性T细胞转化为调节性T细胞的研究

如何实现移植物免疫耐受是器官移植领域的焦点问题。研究发现同种反应性记忆T细胞是诱导临床移植物免疫耐受的最大障碍之一。Photopheresis是一种光化学疗法，可有效逆转与记忆T细胞相关的难治性移植排斥反应，但其机制不清。我们的前期研究显示Photopheresis可诱生树突状细胞（DC）并上调移植受者调节T细胞，延长移植物存活时间。因此，我们推测Photopheresis可诱导同种反应性记忆T细胞向同种抗原特异性调节T细胞转化。本课题首先拟将Photopheresis的免疫调节对象扩大至移植供受者双方，获得吞噬供者凋亡细胞的供、受者负性免疫调节DC，然后构建含有同种反应性CD4+记忆T细胞的动物移植模型，经体内外实验证实photopheresis通过诱生的负性免疫调节DC，诱导CD4+记忆T向抗原特异性调节T细胞转化，特异性下调移植物排斥反应。为临床活体器官移植免疫耐受的诱导铺平道路。

该研究中利用以体外光化学治疗为基础的体外转导免疫调节方法制备一种新型的负载供者凋亡细胞的受者调节性树突状细胞（DCreg），这种DCreg可以保持未成熟的免疫表型，还可以自发的分泌大量IL-10。这种新型的DCreg适用于诱导移植免疫耐受。输注DCreg在受者体内诱生高分泌IL-10的负向免疫调节性B细胞，进而诱导受者CD4+反应性T细胞（包含免疫记忆细胞）转化为调节性T细胞，明显延长移植物存活时间。为临床器官移植防治严重的细胞性及体液性排斥反应，最大限度减少免疫抑制剂，从而达到几乎耐受的免疫状态，带去了希望。该项目还探讨了甲基化、microRNA 、原癌基因对恶性肿瘤难治复发的意义，发现MLL-AF4阳性的恶性肿瘤中miR-143、miR-205和miR-142-3p是抑癌基因，可作为今后临床肿瘤治疗的新靶点。