人肥胖相关新基因NYGGF4降低胰岛素敏感性的线粒体机制研究

NYGGF4是我们克隆到的人肥胖相关新基因，前期研究发现：NYGGF4通过抑制IRS1酪氨酸磷酸化影响PI3K信号通路致胰岛素敏感性降低，基因过表达可致线粒体拷贝数减少、胞内ROS增高，电镜下线粒体数少、肿胀甚至空泡状，该基因沉默则能显著减少ROS产生、提高胰岛素敏感性，提示NYGGF4可能通过线粒体功能障碍机制抑制IRS1酪氨酸磷酸化、降低胰岛素敏感性。本研究拟分析NYGGF4对线粒体基本特性与功能指标的影响，获得其致线粒体损伤的证据；观察NYGGF4对线粒体生物合成、形态动力学、代谢、解偶联等机制的影响，探讨其致线粒体损伤的机制；以影响线粒体ROS产生/生物合成的药物或手段干预转染NYGGF4质粒或沉默质粒的脂肪细胞，观察IRS1酪氨酸磷酸化、葡萄糖摄取率等变化，论证NYGGF4致胰岛素敏感性降低的线粒体机制。对该基因研究具有源头创新性，可为肥胖致2型糖尿病的防治或药物研发提供帮助。

NYGGF4是我们克隆到的人肥胖相关新基因，本项目在前期发现其通过IRS1→PI3K→AKT信号途径影响胰岛素敏感性基础上，论证其影响胰岛素敏感性的线粒体功能障碍机制。研究发现：①NYGGF4基因过表达可致成熟脂肪细胞线粒体出现异常的形态学变化，并显著下调其线粒体DNA拷贝数、ATP合成，ROS水平则明显增高；②NYGGF4影响脂肪细胞线粒体形态与功能的原因，与其改变线粒体生物合成、形态动力学、代谢酶、解偶联等机制有关；③α硫辛酸（改善线粒体应激）、二甲双胍（改善线粒体应激/促进线粒体生物合成）、TFAM基因过表达（阻断线粒体功能障碍的多个环节），均能显著逆转NYGGF4基因过表达所致的胰岛素敏感性降低，其机制与上调IRS1-PI3K-AKT信号途径有关；④NYGGF4基因表达沉默不但能部分逆转FCCP所致的线粒体功能损伤，而且也能逆转FCCP对胰岛素敏感性的影响，从而为深入开展NYGGF4在肥胖、胰岛素抵抗中作用的研究提供了新的实验依据。