人肥胖新基因LYRM1影响胰岛素敏感性的线粒体机制研究

人LYRM1基因是我们筛选获得的肥胖差异表达基因，对其功能的研究报道仅见本小组。前期研究发现该基因差异高表达于肥胖者脂肪组织中，基因过表达可致胞内ROS显著增高、线粒体膜电位降低、成熟脂肪细胞的胰岛素刺激下葡萄糖摄取率降低、电镜下线粒体形态肿胀甚至呈空泡状，而LYRM1基因沉默可显著减少ROS产生、提高胰岛素敏感性，提示LYRM1可能通过线粒体功能障碍机制抑制IRS1酪氨酸磷酸化而降低胰岛素敏感性。本研究拟分析LYRM1过表达或表达沉默时线粒体基本特性与功能指标，获得LYRM1致线粒体损伤的实验证据；观察LYRM1对线粒体形态动力学、代谢、解偶联等指标的变化，探讨其致线粒体损伤的机制；以影响线粒体ROS产生/生物合成的药物或手段干预稳定转染LYRM1质粒或沉默质粒的脂肪细胞，论证LYRM1致胰岛素敏感性降低的线粒体功能障碍机制。本课题具源头创新性，将有助于肥胖与2型糖尿病的防治及药物研发。

LYRM1是我们发现的人肥胖相关新基因，本项目在前期发现其通过IRS1→PI3K→AKT信号途径影响胰岛素敏感性基础上，论证其影响胰岛素敏感性的线粒体功能障碍机制。研究发现：①LYRM1基因过表达可致成熟脂肪细胞线粒体出现异常的形态学变化， ATP合成，ROS水平则明显增高；②LYRM1影响脂肪细胞线粒体形态与功能的原因，与其改变线粒体生物合成、形态动力学、代谢酶、解偶联等机制有关；③α硫辛酸（改善线粒体应激）、二甲双胍（改善线粒体应激/促进线粒体生物合成）均能显著逆转LYRM1基因过表达所致的胰岛素敏感性降低，其机制与上调IRS1-PI3K-AKT信号途径有关；④LYRM1基因表达沉默不但能部分逆转FCCP所致的线粒体功能损伤，而且也能逆转FCCP对胰岛素敏感性的影响，从而为深入开展LYRM1在肥胖、胰岛素抵抗中作用的研究提供了新的实验依据。