miR-146a在系统性红斑狼疮中异常表达的机制及生物学功能分析

系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有代表性的常见自身免疫病。由于病因和发病机理未明，缺乏特异的治疗手段，无法进一步提高防治水平。探索miRNA在人类疾病发生发展中的作用是目前国际上的研究热点。本研究组从miRNA表达谱入手，率先发现了miR-146a在SLE中低表达，其表达水平与疾病活动性相关，是SLE干扰素通路异常活化的原因之一。本项目在此基础上拟通过测序、表观遗传学研究技术、报告基因系统、EMSA、ELISA等技术，进一步探索miR-146a在狼疮中差异表达的机制及其生物学功能，阐述其在疾病中的作用。本项目是基于临床发现的问题进行科学探讨，本项目的预期结果有助于更好地理解疾病发生的分子机制，为发展新的红斑狼疮治疗靶点和防治措施打下基础。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有代表性的常见自身免疫病。由于病因和发病机理未明，缺乏特异的治疗手段，无法进一步提高防治水平。人类疾病往往是由于基因表达调控紊乱所引起的。微小RNA（microRNA，miRNA）是近年来发现的一类基因表达调节分子，通过调节其靶基因的表达从而在机体各个系统发挥精细的调控作用。探索miRNA在人类疾病发生发展中的作用是目前国际上的研究热点。本课题组率先鉴定了SLE患者中miRNA基因的表达谱，筛选出一批SLE患者外周血异常表达的miRNA。这些miRNA被证明参与狼疮发病的多个环节：miR-146a表达缺陷是狼疮患者干扰素通路异常激活的原因之一，miR-21和miR-148a参与狼疮T细胞异常低甲基化，miR25a和miR-31参与了狼疮相关炎症分子的表达调节，miR-23b参与了狼疮组织损伤过程。本项目在此基础上拟通过测序、报告基因系统、EMSA、ELISA等技术，进一步探索miR-146a在狼疮中差异表达的机制及其生物学功能，阐述其在疾病中的作用，取得了以下主要研究成果：（1）亚洲人群中的病例-对照研究发现miR-146a启动子区域的单核苷酸遗传变异rs57095329和SLE发病显著相关，且和miR-146a表达水平相关；（2）证实由另一狼疮易感基因ETS1编码的转录因子Ets-1对miR-146a的表达调控作用，rs57095329的疾病关联G等位基因与Ets-1的结合能力显著降低，从而造成miR-146a启动子转录活性和表达水平的下降。miR-146a 和ETS1的致病等位基因在SLE遗传易感性上具有叠加效应。我们的研究拓展了人们对miR-146a的生理功能和其表达调控的认识，并在国际上率先鉴定了miR-146a为SLE新的疾病易感基因，和SLE发病相关的遗传变异是造成miR-146a在SLE中原发性低表达的部分原因。SLE患者中miR-146a低表达造成对IFN通路的活化调控异常从而参与了SLE的发病，提示miR-146a可能作为一个新的药物靶点，为通过定向干预miR-146a的水平发展新的治疗手段提供了理论基础。