CCDC19在肺癌中异常表达及分子机制研究

CCDC19是1999年于人鼻咽上皮中克隆并于2005年由本人参与修正了序列的新基因。我们前期研究表明，CCDC19作为潜在的抑癌基因在鼻咽癌发病过程中发挥了抑制肿瘤生长的作用。在肺癌中的初步研究表明，CCDC19基因在肺癌（包括鳞癌，腺癌和小细胞未分化癌）中表达显著下调，提示其在肺癌发病中也可能发挥抑制性作用。因此，本项目拟在原工作基础上进一步确证CCDC19在肺癌中的表达情况，评估CCDC19表达与肺癌临床进展和预后之间的关系。导入CCDC19基因，建立其稳定过表达的肺癌细胞系。在细胞和动物模型水平比较CCDC19导入前后对肺癌细胞周期、细胞生长、侵袭和转移的影响。利用全基因组芯片和蛋白表达分析技术分别研究CCDC19基因导入前后所引起相应基因和蛋白的表达差异，通过生物信息学寻找CCDC19基因介导的重要信号转导通路，最后，利用Western blot方法对重要的信号通路进行验证

我们以前报告和校正了CCDC19基因，并鉴定该基因在鼻咽癌中作为潜在抑癌基因。在本次研究中，我们主要调查了CCDC19基因在非小细胞肺癌中的作用和机理。结果显示，与正常肺组织相比，CCDC19 mRNA和蛋白在非小细胞肺癌组织和细胞中表达明显下调。进一步，虽然CCDC19蛋白表达下调与非小细胞肺癌的进展不相关，但却与非小细胞肺癌的不良预后明显相关。CCDC19下调越明显，患者综合生存期越短。慢病毒介导的CCDC19在非小细胞肺癌中能明显抑制细胞周期从G1向S和G2期进展。抑制CCDC19基因表达后能明显恢复细胞的生长。在机制上，CCDC19基因通过抑制PI3K/AKT/C-Jun信号通路，进而诱导miR-184表达。有意思的是，miR-184作为抑癌基因，直接靶击了c-Myc，从而参与了CCDC19基因抑制非小细胞肺癌的细胞周期转化和生长。