解析致病性TH17细胞分化及功能的表观遗传调控机制

IL-17-producing CD4+ helper T cells are critical for mucosal defence, barrier tissue integrity and autoimmune diseases. TH17 cells can be divided into two groups：first, host protective cells that express both IL-17 and IL-10, which are highly enriched at steady state intestinal lamia propria; second, highly pathogenic cells that expresses IL‑17, IFNγ or GM-CSF, which is often seen at lesions of MS patients and mice with EAE. However, the precise molecular mechanism by which pathogenic TH17 cells develop is unclear. In this study, we will dissect the molecular mechanism for the commitment and effector function of pathogenic TH17 cells at the epigenetic level. In particular,we will study the role of autoimmune disease-relevant non-coding miRNAs in the differentiation and effector function of pathogenic TH17 cells.

TH17细胞，作为一群效应性CD4+ T 细胞，可以产生IL-17A，IL-17F，IL-22，在黏膜防御，屏障组织完整性以及自身免疫疾病发生中有着关键性的作用。稳态情况下，TH17细胞天然存在于人和小鼠肠道固有层组织中，并且大量表达免疫调节细胞因子IL-10，维持肠道耐受。慢性炎症疾病情况下，如细菌感染，自身抗原介导的免疫反应，产生于外周淋巴器官的TH17细胞，迁移至靶组织中，表达IFNγ 或 GM-CSF。尽管TH17细胞是作为一群致病性细胞最先被发现的，近期大量的研究表明并非所有的TH17细胞都是致病性的。目前对于这两种异质性TH17细胞的诱导分化条件，以及哪些转录因子，效应分子和非编码RNA分子使TH17细胞具有致病性，仍不清楚。本项目将在表观遗传水平解析人类自身免疫疾病相关miRNA在致病性TH17细胞分化及功能的作用。

TH17细胞是产生IL-17A的效应CD4+辅助性T细胞的一个亚群，介导屏障组织完整性、黏膜防御，并参与多种自身免疫性疾病的发展。在稳态条件下，TH17细胞主要在肠固有层处产生IL-10。在自身免疫或病原体感染条件下，TH17细胞获得产生IFNγ和GM-CSF的能力，并且经常出现在炎症位点。TH17细胞在体外也可以通过细胞因子的组合进行分化，可以通过TGF-β1加IL-6（TH17（β），非致病性）或IL-6加IL-1β和IL-23（TH17，致病性）。在抗原刺激下，淋巴细胞经历广泛的克隆扩增和分化以进行免疫防御或耐受。活化的淋巴细胞具有高度的糖酵解性，显示细胞含量和营养吸收显著增加。c-Myc、c-Rel和mTORc1依赖性糖酵解活性对T和B细胞有效免疫应答至关重要，而Foxo1和Foxp3蛋白则是限制Treg细胞糖酵解活性的关键代谢抑制因子。据报道，肿瘤细胞通过限制葡萄糖的供应，限制了有氧糖酵解和肿瘤浸润T细胞的效应功能。最近有研究表明，在有节段丝状菌（SFB）或枸橼酸杆菌的啮齿动物存在下发育的TH17细胞显示出功能和代谢的异质性，枸橼酸啮齿动物诱导的致病性TH17细胞显示出多个代谢途径的全球上调。.表观遗传重塑和细胞可塑性代谢调节之间的紧密联系开始被理解。利用相对较低的细胞数，建立了转座子可接近染色质技术（ATAC-seq）的检测方法，以研究全局染色质动力学。成功地应用于炎症条件下Treg细胞染色质动力学、浆细胞样DC和肿瘤特异性CD8+T细胞的发育研究。然而，TH17细胞在体内的染色质结构尚不清楚，诱导TH17细胞染色质重塑的信号通路也不完全清楚。MicroRNAs是一类在转录后水平上调节基因表达的非编码rna。据报道，特定的microRNAs对某些细胞的代谢功能至关重要，如miR-33a/b对胆固醇和脂质代谢至关重要。