视黄酸信号通路介导的应激损伤与抑郁症的发病机制

应激损伤作为中枢损伤的重要形式之一与抑郁症的发生、发展密切相关。下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元被公认为机体应激反应的中枢驱动力，在抑郁症的应激损伤中扮演重要角色。我们前期的研究发现: 抑郁症患者脑组织和应激抑郁模型大鼠下丘脑视黄酸信号通路和CRH的表达明显受损。本课题将研究：1）视黄酸水平改变及靶向干预视黄酸信号通路对下丘脑室旁核CRH活性和动物抑郁相关行为学的影响；2）雌激素受体和视黄酸受体的交互作用对CRH活性的调节及其分子机制；3）CRH启动子上半反应元件在调控CRH表达、参与应激损伤中的意义。旨在揭示视黄酸信号通路紊乱与抑郁相关行为改变之间的因果关系；寻找视黄酸信号通路中可改善抑郁相关行为的潜在药物作用靶点；证明CRH启动子上半反应元件是机体应对多变量应激损伤的会聚性位点。从而原创性的提出关于抑郁症发病的新观点。

应激损伤作为中枢损伤的重要形式之一与抑郁症的发生、发展密切相关。下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元被公认为机体应激反应的中枢驱动力，在抑郁症的应激损伤中扮演重要角色。本课题研究发现：(1)在发育关键期母子剥夺造模小鼠具有抑郁样行为和HPA轴过度激活，血浆皮质酮和下丘脑CRH mRNA水平都明显升高；同时CRH通过其受体CRHR1介导了tau蛋白的过度磷酸化，同时伴随突触体中线粒体水平升高，为研究抑郁发病机制提供了新思路。(2)首次报道了正常大鼠中下丘脑中ABA的含量高于大脑皮层和海马，ABA可能通过共享视黄酸信号通路下调CRH基因表达，改善慢性不可预见性应激模型大鼠的抑郁样行为，在抑郁症发病过程中发挥重要作用。(3)急性束缚应激可以造成血浆中皮质酮和前额叶CRF mRNA表达水平的显著上升,糖皮质激素可以特异地和CRF基因的启动子区域从而降低其表达,而糖皮质激素受体GR拮抗剂RU486进一步增加束缚应激的影响。(4)在抑郁症病人和慢性不可预测应激模型大鼠脑内，视黄酸合成代谢通路的关键酶和BDNF及其受体TrkB的mRNA水平在前额叶皮层表达显著降低，RARa可通过结合TrKB基因启动子区域的RARE位点来调节TrKB的表达，正常人群的RARa和TrKB mRNA表达水平的正相关性在抑郁症病人中消失，并且RARα对TrkB转录调控作用发生紊乱。