前额叶CRH神经环路与抑郁症发病机制

应激是影响情感和记忆环路的最重要环境因素之一，前额叶是调节情感和记忆功能的神经环路中的关键节点和路径。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元是公认的机体应激反应的中枢驱动力。我们提出前额叶存在有CRH应激神经环路，在抑郁症的发生发展中发挥重要作用。具体假设是：应激时前额叶CRH神经环路激活，通过CRH受体和GABA受体的相互作用调控GABA的活性，从而抑制皮层锥体细胞的兴奋性传递，皮层对下丘脑的抑制解除。一方面导致HPA轴长期过度活化，另一方面，直接参与抑郁相关行为的调节。本课题拟采用光敏通道调控的CRH转基因鼠，描绘前额叶CRH神经环路的结构连接及其对抑郁相关行为的影响；揭示在正常和应激下前额叶CRH神经环路对突触传递的影响及其机制；确定前额叶CRH受体与GABA受体间的相互作用及其信号通路。期望阐述前额叶CRH神经环路通过对应激反应的调节，参与抑郁症发病的作用和机制。

按计划完成任务书拟定的研究内容，取得以下进展：解析了内侧前额叶CRH神经元局部环路研究。发现不同类型CRH神经元在皮层局部环路中具有不同功能，可以进行同类神经元之间调控及作用于锥体调控；实现了前额叶-下丘脑室旁核CRH神经元特定环路的单细胞分辨率的全脑联结，发现前额叶至下丘脑CRH神经元的单突触联结；光遗传刺激mPFC的CRH神经元后，小鼠焦虑样行为不变而抑郁样行为增加，化学遗传学方法特异抑制mPFC的CRH神经元，小鼠的抑郁样行为被改善；电生理实验发现，低浓度CRH提高mPFC锥体神经元的兴奋性，高浓度CRH降低mPFC锥体神经元的兴奋性，这两种效应都是由CRHR1所介导；CRH 激活的PKA/PKC 信号通路促进 GABAAR 上膜转位与膜锚定。此外，系统研究了视黄酸和脱落酸调控前额叶-下丘脑应激环路的的分子机制及其与抑郁症的发病的关系。