甲状腺素/整合素αVβ3信号通路参与胎盘血管重塑和妊娠相关疾病的机制研究

Thyroid dysfunction is the second most common endocrine disorder affecting females in reproductive age group. It has been known thyroid dysfunction is associated with increased risk of pregnancy hypertension, pre-eclampsia, intrauterine growth restriction and spontaneous abortion. However, the underlying mechanisms have not yet been elucidated. In our previous study, we found an increased rate of miscarriage in hypothyroidism mouse model. By immunohistochemistry analysis, we have found decreased invasion of trophoblasts into the decidua and vascular lumen. We found for the first time that the hypothyroidism may contribute to disorder in placenta vascular remodeling. Next, we plan to conduct a population-based cross section study, in order to elucidate the effect of thyroid dysfunction (either hyperthyroidism or hypothyroidism) on vascular remodeling in different stage of pregnancy. The ITGB3 mouse model and trophoblast-endothelial cells 3-D co-culture model will be set up to illuminates the role of integrin αvβ3 signaling pathway in the regulation of vascular remodeling. In this way, we are to elucidate the susceptibility and pathology mechanism of patients with thyroid dysfunction to pregnancy disorders. Such studies are important for both practical and theoretical fundation of the treatment of this kind of disease.

甲状腺功能异常与妊娠期高血压疾病、子痫前期、胎儿生长受限、自发性流产等妊娠相关疾病的发生密切相关，但其具体机制尚未阐明。前期我们成功构建了甲状腺功能减退的自身免疫性甲状腺病小鼠模型，观察到模型小鼠流产率增加，出生子代体重降低；进一步通过免疫组织化学法发现胎盘部位蜕膜组织及动脉管腔内滋养细胞浸润减少，首次发现甲状腺素水平异常和胎盘血管重塑障碍相关。本课题拟通过临床研究观察妊娠不同时期甲亢/甲减对胎盘结构、子宫血流阻力等血管重塑指标的影响以及与妊娠相关疾病发生的相关性；拟建立滋养细胞血管内皮细胞三维共培养体系和ITGB3条件敲除小鼠模型，探索甲状腺素异常改变对血管内皮细胞、平滑肌细胞凋亡，滋养细胞浸润、迁徙和分化等血管重塑关键环节的影响，以及整合素αvβ3在此过程中的介导作用。甲状腺素/整合素αVβ3信号通路对胎盘血管重塑的调节机制将为妊娠相关疾病的发生提供创新机制和重要防治理论依据。

桥本甲状腺炎与妊娠期高血压疾病、自发性流产等妊娠相关疾病的发生密切相关，但在我国缺少相应流行病学研究，其具体致病机制尚未阐明。本课题团队开展以下工作：1）对甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）与复发性流产（RM）的相关性及治疗相关文献进行Meta分析。发现，TPOAb阳性与RM发病率之间存在显著正相关。TPOAb阳性RM女性TSH水平更高，补充左旋甲状腺素（LT4）可以提高活产率（已发表论文1）。2）回顾性分析研究育龄期女性中桥本甲状腺炎与妊娠并发症的关系。甲状腺自身抗体在自然妊娠女性的阳性率低于不孕女性，但和妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、低置胎盘、胎膜早破等无相关性，且LT4治疗对不良妊娠结局无明显改善效果（在投论文3）。在实施辅助生殖的不孕女性人群，研究发现联合LT4治疗可明显提高新鲜胚胎移植周期的妊娠率并降低流产率。联合阿司匹林治疗明显提高冰冻复苏胚胎移植妊娠率并降低其流产率。（在投论文4）3）子宫内膜容受性机制研究。复发性流产和反复着床失败生信分析，构建子宫内膜lncRNA-mRNA网络，并在临床病例子宫内膜上获得验证，筛选并建立了复发性流产患者子宫容受性的诊断及治疗lncRNA标志物（已发表论文2）。从母胎界面免疫细胞机制出发，探究甲状腺自身抗体对胚胎着床期子宫内膜容受性的作用机制。TPOAb阳性或阴性的子宫内膜组织，进行免疫细胞单细胞测序，鉴定出9个细胞亚群，其中巨噬细胞、固有淋巴细胞3（ILC3）、树突状细胞在子宫内膜容受期功能活跃，IL2、IL4、IL6等炎症相关信号通路在免疫细胞间的相互作用频繁而强烈。甲状腺抗体阳性组的bNK、ILC3细胞数量明显升高，dNK1的数量降低。在ILC3亚组分析中，sub1在病例组的比例明显高于对照组。上述三部分研究从临床到基础，从生理到病理状态，在不同维度明确桥本甲状腺炎对妊娠对女性不孕症的发生，尤其是胚胎着床环节存在的影响及其作用机制，对相关不孕症人群的治疗药物选择也提供了依据。