FSH/FSHR促脂肪细胞分化过程中调控Wnt信号通路的分子机制研究

绝经后肥胖是困扰绝经后女性的常见问题之一。血清高卵泡刺激素（FSH）水平与妇女肥胖发生的关系已成为肥胖研究领域的新热点，但其确切机制至今尚不清楚。本课题组前期研究结果已明确高FSH通过其受体（FSHR）途径诱导前脂肪细胞3T3-L1分化，并使脂肪细胞分化标志性因子PPAR-γ表达增加，同时还发现在此过程中Wnt10b表达下降而Wnt5a表达升高。在此基础上，本项目拟进一步探讨FSH/FSHR促脂肪细胞分化过程中调控Wnt信号通路的分子机制。首先观察FSH/FSHR对3T3-L1细胞Wnt信号通路下游靶分子的影响；并构建经典、非经典两条Wnt信号通路关键分子β-catenin和Wnt5a高表达或抑制的细胞/动物模型，从离体和在体两个水平研究Wnt信号通路对FSHR介导的脂肪细胞分化过程的调节机制。本原创性研究将为明确高FSH与绝经后肥胖的发生提供理论基础，为预防和治疗绝经后肥胖提供新的依据。

血清高卵泡刺激素（FSH）可诱导体外前脂肪细胞分化，本课题组前期研究发现这种调节作用由FSH受体（FSHR）介导，但其下游通路机制尚未明确。本研究使用前期已经成功建立的高FSH诱导成脂分化的3T3-L1细胞模型，探索可能参与FSH/FSHR促脂肪分化调节的下游机制,取得了系列研究成果：（1）我们发现了高浓度FSH刺激3T3-L1细胞后通过FSHR耦合Gαi亚单位启动下游Ca2+-CREB通路途径，从而上调成脂分化标志物PPARγ、FAS, LPL等靶基因表达增加；进一步构建FSHR过表达或FSHR基因沉默3T3-L1细胞，或者采用Ca2+通道阻断剂，均可观察到上述脂肪分化标志物靶基因随FSHR和Ca2+功能改变。（2），我们还针对高FSH刺激3T3-L1细胞分化的不同时间点进行了miRNA芯片测定，发现有15个miRNA表达发生改变，进一步验证证实miR24-3p参与高浓度FSH促3T3-L1细胞成脂分化的调节机制。本研究为明确绝经后女性生理性高FSH水平和肥胖的发生提供了理论基础，为预防和治疗绝经后肥胖提供新的依据。