新型双光子光敏有机基团的合成及应用

In the proposed project we plan to develop a series of novel two-photon caging groups for regulation of bioative molecules with spatiotemporal resolution. Based on known NDBF-X and NI-X skeletons, we design new types of two-photon photosensitive groups with the following principles : (1) to increase the water solubility of two-photon photosensitive compounds by adding water-soluble groups;(2) to improve the two-photon absorption cross section of two-photon photosensitive compounds by using extended conjugated systems;(3) to obtain the target two-photon photolytic compounds by use of new catalytic reactions, such as metal-catalyzed C-C, C-N cross-coupling reactions and C-H bond activation. Based on the above principles, we design and synthesize water-soluble groups with large two-photon absorption cross sections to elucidate their structure-function relationships through systematic comparison of two-photon photolytic efficiency. These results may enable us to optimize the structure of two-photoremovable protecting groups. Finally, the newly developed two-photon caged probes will be used to study the biological systems (e.g. as two-photon caged probes for biological active ions (H , Na, K, Ca or Mg) and photo-regulated cell penetrating peptides) to test their utility in vivo.

本项目拟研究发展新型双光子控制的光敏有机基团，并将其应用于生物活性探针分子的实时原位调控。具体设计在已知NDBF-X型及NI-X型双光子光敏基团的基础上，结合以下几点原则设计新型双光子光敏有机基团：（1）修饰水溶性基团增加双光子光敏化合物在生物环境下的溶解性；（2）增加共轭面以提高双光子光敏化合物的双光子吸收截面；（3）通过应用新型催化反应，如金属催化的C-C、C-N等偶联反应及C-H键活化的反应，高效率地获得目标双光子光敏探针。使用以上策略，设计、合成水溶性好、双光子吸收截面大的共轭分子骨架，通过系统比较各类衍生物的双光子光解效率，揭示它们的结构-功能关系规律，并根据这些规律优化目标分子。最后将研制得到的新型双光子光敏基团引入生物探针分子，如针对生物信号离子(H，Na，K，Ca，Mg) 以及一些生物活性肽的双光子探针，检验它们在活体生物环境中的实用价值。

能够特异性识别生物体内金属离子及生物活性物质的双光子荧光探针对于实时原位检测该类信号物质在生命体内的变化具有重要的科学意义及应用价值。在本项目的支持下，主要开展两个方向的研究内容：a. 设计、合成了系列基于双光子基团的小分子探针，建立具有普适性的合成方法，主要包括可以特异性定量识别Zn2+, Cd2+, Hg2+, Fe2+, Mg2+及生物活性物质的荧光探针；b. 发展了多肽、蛋白质化学合成及修饰的新方法，并将这些新策略用于相关蛋白质探针的合成。主要包括新型腙连接反应、高温辅助蛋白质探针快速合成方法及基于二氨基二酸的构想锁定多肽探针合成新方法等。 目前由本课题组发展的各类金属离子及蛋白质探针的化学合成新方法已得到国际学术界和工业界的广泛应用。