新型双光子光敏保护分子的设计、合成与生物学应用

The precise and controllable release of drugs is of great significance for reducing side effects, improving treatment effect and improving survival rate of patients. Photoactivatable protecting groups (PPGs), a kind of optical response protecting groups, can achieve phototrigged cleavage and light-controlled release, having a widely applications in the field of biology and biomedicine. However, the absorptions of the most of reported PPGs are generally located in the ultraviolet region leading to the poor tissue penetration and high phototoxicity that limit their applications. Developing two-photon (TP) PPGs excited by near-infrared laser could achieve higher spacial resolution and deeper tissue penetration. This project based on the previous work would use structure-property-application as the main line and modularized synthesis method that choosing o-nitrobenzyl and o-nitrophenethyl as the photochemical reaction moiety, using their benzeneboronic acid pinacol ester derivatives to couple with a series of TP dyes to give the TP PPGs with large π conjugated system. The structure-properties relationships would be studied and then the molecular structure would be further optimized to obtain the TP PPGs with large TP absorption cross-section to construct the light-controlled drug release system and to explore its application in cell, zebrafish and mouse models.

药物的精准可控释放对降低副作用，提高治疗效果，提升患者的生存率具有重要的意义。光敏保护分子是一类光响应保护基，可吸收一定波长的光实现光剪切和光控释放，在生物医药领域有广阔的应用前景。然而，目前的光敏保护分子吸收普遍位于紫外光区，较差的组织穿透性和较高的光毒性限制了其应用。开发近红外激光激发的双光子光敏保护分子能获得更高的时空分辨率和更深的组织穿透深度。本项目希望在前期工作的基础上，以结构-性质-应用为研究主线，采用分子模块化合成的方法，选择邻硝基苄基和邻硝基苯乙基为光化学反应基团，使用其苯硼酸酯中间体分别与一系列卤代双光子荧光染料耦合，通过简洁高效的合成，得到大π共轭体系的双光子光敏保护分子。研究结构与性质的相关性，进一步优化分子结构，得到双光子吸收截面大、生物相容性好的材料，建立光控药物释放体系，探索其在细胞、斑马鱼和小鼠等生物模型中的应用。

光具有良好的时空分辨率和一定的穿透性，也具有非入侵性，是优良的调控工具。光敏保护分子是一类光响应保护基团，它与活性物质结合后可以抑制其活性，在光照后可以将原活性物质释放出来，达到光控定时、定点和定量释放的目的，在生物医药领域具有广阔的应用前景。然而，现有光敏保护分子的吸收大多位于紫外光区，高光毒性和差的组织穿透性，限制了其应用。本项目在前期荧光染料相关研究的基础上，以开发高性能长波长吸收光敏保护分子为目标，设计合成了一系列双光子荧光基团修饰的光敏保护分子，完成了课题任务，达到了预期目标。采用模块化设计和分子工程的方法，以光解离性能稳定的邻硝基苄基基团作为光敏部分，通过共轭连接的方式与不同结构的双光子荧光基团结合，简洁高效地合成双光子光敏保护分子。光敏保护分子具有优良的光保护性能，其光敏前药光照后能快速释放原药分子，在细胞中具有良好的应用效果。本项目相关研究为设计合成新型光敏保护分子提供了实验数据支持。