基于生命体系研究的有机化学新反应和新方法

本项目使用多种物理有机化学方法，系统地研究各类适合生命科学的有机化学反应和方法，即生物正交反应，主要包括自然连接反应、Staudinger偶联反应、环张力诱导的[3+2]周环反应和仿Click化学的[4+2]环加成反应等，获得反应速率与选择性等一系列科学数据，阐述其反应机理与结构-性质关系。在机理研究的基础上，设计一些新颖的分子体系来优化乃至革新已知的生物正交反应，通过改变底物结构和创新反应路径，发现效率更高而且具有自主知识产权的新技术，使之满足生命科学研究的需要。通过蛋白质的定点修饰与改造这一重要应用，来检验新型生物正交反应的效果和局限性。合成一系列具有化学官能团的非天然氨基酸并开展针对这些底物的定标式分子进化，在哺乳动物细胞的活体蛋白上实现这些化学官能团的定点特异生物表达，在模型蛋白质上系统地评价各类生物正交反应新工具。

本项目从物理有机角度出发，运用物理有机化学的方法，系统地研究各类生物正交的有机化学反应方法，阐述其反应机理与结构-性质规律；在此基础上设计、优化、并发现新的生物正交反应，并将新反应与新方法应用于蛋白质化学合成，以及活细胞内定点生物表达及正交反应。取得成果如下：一、阐明了自然化学连接反应、Diels-Alder连接反应、氮硫迁移反应等生物正交反应的机理及结构-活性关系，提出并发展了咪唑催化的氧酯连接等新型生物正交反应；二、发现了酰肼连接反应，并将成功应用于蛋白质化学合成，制备了alpha-synuclein、LC3-II等一系列重要的翻译后修饰蛋白；三、通过将叠氮、光交联和光保护基团用于体内蛋白质特异标记和示踪、捕获蛋白质的相互作用以活体细胞中蛋白的定点激活，实现了在活细胞内的生物正交反应。通过该项目的执行，共发表SCI论文37篇，其中在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nature Protocols等专业期刊发表论文9篇，并应邀在Acc. Chem. Res.撰写综述两篇。培养杰出青年基金获得者两名、及中组部青年拔尖人才两名。