TET1介导的DNA羟甲基化与雄激素受体协同调控对前列腺癌去势抵抗的作用机制研究

Recently studies demonstrated that TET1 mediated DNA hydroxymethylation could modify the DNA methylome, which is crucially important. TET1 can turn on or off gene transcription that matters a lot in cell differentiation by modificating methylated DNA into hydromethylated. Our previous research established that TET1 protein level decreased in prostate cancer tissues and cells than adjacent tissues and normal prostate cell line RWPE-1. Latest study proved that TET1 participate MBD3/NuRD/LSD1 complex to regulate downstream gene expression. Intersting is LSD1 and AR interact as ligand and receptor. But the way how AR and TET1 interact is still unknown. Our study aims to elucidate the interaction of AR and TET1 on castration resistant prostate cancer(CRPC) and find out the regulated genes of TET1 in vitro and validate them in vivo. We will test the effect on CRPC of TET1 and AR co-regulated genes in clinical cohorts to provide evidence for clinical practise. Our project may help our understanding of the underlying mechanism of DNA droxymethylation regulated gene expression in prostate cancer progression. It provides new approaches for the prevention and management of prostate cancer.

最新的研究表明TET1介导5甲基-胞嘧啶的羟甲基化修饰可以改变基因组甲基化谱，影响大量下游基因的转录调控，决定细胞分化方向与生物学行为。我们的前期工作表明，在前列腺癌细胞及组织中TET1表达水平远低于正常前列腺细胞系及癌旁组织。通过最新的文献分析我们发现TET1通过MBD3/NuRD/LSD1复合体调控下游基因，且已有研究证明LSD1与AR互为受体-配体关系，而是否TET1可通过AR调控下游基因表达尚未阐明。本课题将研究TET1与AR之间的相互作用对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的影响，通过在细胞水平调控TET1的表达，发现其主要影响的靶基因，随后在动物荷瘤模型中加以验证。最后将在组织标本水平探讨TET1与AR共同调控的靶基因对CRPC的作用，为临床应用提供有力依据。本研究有助于揭示前列腺癌发生的羟甲基化调控机制及受其调控的基因，为CRPC的治疗提供崭新的思路。

最新的研究表明TET1介导5甲基-胞嘧啶的羟甲基化修饰可以改变基因组甲基化谱，影响大量下游基因的转录调控，决定细胞分化方向与生物学行为。我们的前期工作表明，在前列腺癌细胞及组织中TET1表达水平远低于正常前列腺细胞系及癌旁组织。本课题发现TET1的蛋白表达受AR活性调控，TET1 mRNA的表达和NKX3.1 mRNA密切联系。在前列腺癌细胞培养基中加入DHT后，TET1蛋白水平升高，而加入恩杂鲁胺后TET1蛋白水平降低，且这种表达是通过转录后调控机制实现的。同时我们发现TET1的表达水平和前列腺癌组织中的M1型就是细胞浸润程正相关性。在CRPC细胞中，TET1过表达促进细胞的增殖，沉默TET1表达将引起G1期阻滞，抑制细胞周期。在TCGA和本中心的临床样本中，TET1高表达患者的预后较差。该研究证实TET1在CRPC中扮演重要角色，该蛋白受到AR活性的调控，提示在CRPC中进一步阻断AR的活性，可以抑制肿瘤生长。