基于雄激素受体通路探讨SREBP-2促进前列腺癌去势抵抗性进展的分子机制研究

Sterol regulatory element binding protein-2 (SREBP-2), a key transcription factor, mainly regulates enzymes for cholesterol metabolism. We reported that SREBP-2 expression was significantly associated with clinical grades and poor survival. SREBP-2 promoted prostate cancer proliferation, invasion and migration, and also induced stem cell-like properties and aggressive progression through the activation of c-Myc. However, the role and the mechanism of SREBP-2 in the progression of castration-resistant prostate cancer (CRPC) still remain unclear. Our recent studies showed that SREBP-2 expression was higher in metastatic CRPC than its expression in local prostate cancer. Overexpression of SREBP-2 increased enzymes for cholesterol metabolism. We also found that overexpression of SREBP-2 increased the expression of androgen receptor (AR) and its targets, PSA, TMRPSS2 and FKBP5 in LNCaP cells. Conversely, knockdown of SREBP-2 decreased AR and AR variants in CWR22Rv1 cells. Based on the findings above, we could explore the function and the molecular mechanism of SREBP-2 in regulating the synthesis of cholesterol-androgen and AR signaling in vitro and in vivo. The finding sheds lights on translational potential by targeting SREBP-2 as a novel promising therapeutic approach in CRPC.

固醇调控元件结合蛋白-2 (SREBP-2) 是调控与胆固醇代谢相关基因表达的核转录因子。我们已报道SREBP-2与前列腺癌的临床分级呈正相关，其高表达患者预后较差。SREBP-2通过激活c-Myc促进前列腺癌增殖、诱导肿瘤干细胞特性和恶性转移。但SREBP-2 在前列腺癌去势抵抗性进展中的分子机制尚不清楚。本项目前期研究发现，SREBP-2在转移的去势抵抗性前列腺癌组织中表达高于原发肿瘤。高表达SREBP-2促进胆固醇代谢过程关键酶的表达。同时高表达SREBP-2增加雄激素受体 (AR) 及下游靶蛋白的表达，而沉默SREBP-2降低AR及变异体的表达。基于上述研究基础，我们将在细胞和动物水平上探讨SREBP-2对胆固醇-雄激素合成过程和AR信号通路的调控作用及分子机制。本研究有助于理解SREBP-2促进前列腺癌去势抵抗性进展的致病机理，对开发新的治疗策略提供重要的理论依据。

人口老龄化、生活方式西化等诸多因素导致我国前列腺癌的发病率及死亡率显著上升，针对雄激素-雄激素受体(AR)通路的雄激素剥夺疗法(ADT)是前列腺癌治疗的经典方法，但大多数患者进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，此时化疗药物治疗效果不佳。固醇调控元件结合蛋白-2(SREBP-2)促进前列腺癌细胞增殖、侵袭和转移能力，并直接激活c-Myc诱导肿瘤干细胞特性和恶性转移；同时，在CRPC进展过程中SREBP-2表达升高发挥着非常重要作用，但其具体的分子机制尚不十分清楚。基于此研究基础，本项目在细胞和动物水平上探讨SREBP-2对胆固醇-雄激素合成过程和AR信号通路的调控作用及分子机制。在高表达SREBP-2的前列癌细胞上，发现SREBP-2促进HMG-CoA合酶1、HMG-CoA还原酶等胆固醇代谢关键酶、AR及其PSA、TMRPSS2、FKBP下游靶蛋白的表达；也在SREBP-2沉默细胞上获得一致结果。qPCR和Western blot 方法表明在前列腺癌去势抵抗过程，SREBP-2可促进雄激素合成过程关键酶如CYP11A1、CYP17A1、AKR1C1、AKR1C3表达；同时也增加雄激素受体变异体AR-V1、AR-V7的表达；上述结果提示，SREBP-2通过促进胆固醇的合成后一方面增加雄激素合成的经典通路和后门通路，另一方面促进AR变异体产生在前列腺癌去势抵抗进展中发挥作用。此外，我们发现SREBP-2可降低前列腺癌细胞外氧消耗、减少线粒体数目和相关基因及蛋白的表达，同时增加糖酵解过程。综上所述，SREBP-2在前列腺癌去势抵抗进展中通过影响雄激素合成关键酶和雄激素受体变异体两方面共同发挥作用，也与降低线粒体能量代谢密切相关。本研究结果有助于理解SREBP-2促进前列腺癌去势抵抗性进展的致病机理，为针对雄激素-雄激素受体通路多个环节开发新的治疗策略提供重要的实验依据。