中危前列腺癌多基因决策模型及其侵袭性演变的分子机制研究

Prostate cancer (PCa) is a heterogeneous disease with highly variable outcomes. The management of intermediate risk prostate cancer is one of the research hotspots. In our previous study, by using open access prostate cancer expression data, we screened differential expressed genes between Gleason score 3 to 4. After external calibration of prognostic data and validation, we developed a multiple gene signature to distinguish the risk of aggressive/non-aggressive prostate cancer of intermediate risk. Further Gene ontology (GO) study found that these genes were associated with tumor proliferation. We hypothesis that these genes involve in the malignant progression of intermediate risk prostate cancer. This project aims to reveal the mechanism of the gene sets in intermediate risk PCa aggressiveness in vitro and in vivo and find the key genes and signal pathway. In this project, we will build a gene signature for management of intermediate risk PCa which is meaningful for understanding the aggressiveness of the disease and guiding the individualized management of intermediate risk PCa. The project may shed light on early intervention of PCa with important scientific interest and clinical application.

前列腺癌的生物学行为和进展模式存在明显差异，目前对中危前列腺癌的治疗争论是研究热点。本课题组前期利用前列腺癌表达谱数据，根据中危前列腺癌Gleason评分从3分到4分的演变构建数学模型进行基因筛选，再带入外部预后数据进行矫正，建立了区分中危前列腺癌惰性/进展性的多基因模型。通过GO分析，发现该模型中基因组合与肿瘤增殖存在明确关联。据此我们提出假设，该多基因组合参与了前列腺癌侵袭性的演变。本课题拟进一步通过体外和体内实验证实该基因组合对前列腺癌侵袭性的作用，寻找关键基因和信号通路；建立可以指导治疗的多基因决策模型。本课题的实施有望进一步揭示前列腺癌的进展机制，建立指导前列腺癌个体化治疗的决策模型，为早期区别干预前列腺癌提供可能靶点，具有重要的科学意义和临床应用价值。

项目负责人顺利完成原定研究目标，以通讯作者在《Cancer Letters》、《EMBO Molecular Medicine》、《Cancer Research》、《The Prostate》、《Clinical and Translational Medicine》等国际肿瘤学权威杂志发表SCI 学术论文8篇。 此外，以相应的科研成果为基础，参与申请国家自然科学基金面上项目一项。我们发现m5C甲基转移酶NSUN2可以通过m5C修饰而稳定雄激素受体mRNA，激活一个正反馈环，从而促进前列腺癌的发生（Clinical and Translational Medicine, 2022）；我们还发现脂肪酸氧化代谢关键限速酶CPT1B高表达预示前列腺癌患者不良预后，CPT1B的高表达能够提高前列腺癌对恩扎鲁胺的耐药能力（The Prostate, 2020）；我们还发现，在体外和体内实验中BET和CBP/p300新型双重抑制剂NEO2734均对热点突变体(F133V)和非热点突变体(Q165P)前列腺癌细胞有活性，提示NEO2734有望在SPOP突变的前列腺癌患者中发挥抗癌疗效（EMBO Molecular Medicine, 2019）；我们还发现，葡萄糖转运蛋白GLUT1是雄激素受体靶点，其与恩扎鲁胺具有协同作用，GLUT1有望作为CRPC和恩扎鲁胺耐药前列腺癌患者的一个有前途的治疗靶点（Cancer Letters, 2020）；我们还应用已发表的基因集和TCGA数据，成功筛选出12个与肌层浸润性膀胱癌术后总体生存相关的基因并进行了外部验证，其与临床病理参数结合可以有效提升预后预测的准确性（Frontiers in Oncology, 2019）；我们还发现，AMPK-GATA3-ECHS1信号轴通过调控肾癌脂质累积促进肾癌进展，提示AMPK-GATA3-ECHS1信号轴有望作为肾癌干预治疗的潜在靶点（Cancer Research, 2020）。