SFRPs调控Wnt信号通路对黑色素细胞黑素合成的作用及机制研究

Pigmented diseases is a common disease in dermatology. Melanocyte abnormalities lead to a series of refractory pigmentation and depigmentation disease,such as vitiligo, melasma and so on. It is found that Wnt signaling pathway plays an important role in melanocyte development,growth and melanin synthesis.SFRPs, antagonists of Wnt signaling pathway,play an important role in the development,cell transport and apoptosis of multiple tissues and organs.But the mechanisms of SFRPs on melanocytes are not completely clear.Our previous study showed that the expressions of SFRP2 and SFRP5 in melanocyte lines and human pigmented nevi were increased,and SFRP2 regulated the growth cycle of melanocytes.Therefore, we speculate that SFRPs may play an important role in the differentiation, proliferation, apoptosis ,melanogenesis and metabolism of melanocytes by regulating Wnt signaling pathway.In this research, we will study the effects of SFRPs on the biological function and melanogenesis of melanocytes and the molecular mechanisms of regulating Wnt signaling pathway at molecular, cellular and animal levels,to offer new ideas for the pathogenesis and therapeutic target of pigmented skin diseases.

色素性疾病是皮肤科常见疾病，黑色素细胞异常导致一系列难治性色素沉着和色素脱失性疾病发生，如白癜风、黄褐斑等。目前发现Wnt信号通路对黑色素细胞发育、生长和黑素合成具有十分重要的作用，SFRPs作为Wnt信号通路拮抗剂对多种组织器官的发育、细胞转运和细胞凋亡起着重要作用，其对黑色素细胞的作用机制尚不完全清楚。我们前期实验发现黑色素细胞株及人色素痣中SFRP2和SFRP5表达增加，同时发现SFRP2对黑色素细胞的生长周期有调控作用，由此我们推断：SFRPs可能通过调控Wnt信号通路在黑色素细胞的分化、增殖、凋亡以及黑素合成、代谢等中起着重要作用。本课题将从分子、细胞和动物水平，系统研究SFRPs对黑色素细胞生物学功能及黑素合成的作用及在黑色素细胞中调控Wnt信号通路的分子机制，为探讨色素性皮肤病的发病机制及治疗靶点提供新思路，为色素性皮肤病的治疗提供新的理论依据。

分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）在调节许多组织和器官的发育中起着关键作用，然而，作为Wnt信号的抑制剂，SFRP5在白癜风中的作用尚不清楚。因此，我们推测SFRP5可能通过调节白癜风中的Wnt信号与黑素细胞中的黑素生成有关。在这项研究中，我们发现SFRP5在白癜风患者的皮损中过度表达。与正常表皮黑素细胞（PIG1）相比，白癜风黑素细胞（PIG3V）中SFRP5的表达增加。为了研究SFRP5对黑色素合成的影响，用重组SFRP5腺病毒（AdSFRP5）感染PIG1细胞，用重组siSFRP5腺病（AdsiSFRP5）感染PIG3V细胞。结果表明，SFRP5过表达通过抑制Wnt/b-catenin信号通路下调小眼症相关转录因子（MITF）及其靶蛋白，从而抑制PIG1细胞的黑色素合成。因此，SFRP5沉默增加了黑色素合成，并激活了PIG3V细胞中的Wnt信号通路。此外，SFRP5过表达还下调了PIG1细胞中T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）的转录活性。此外，SFRP5对黑色素合成的这种抑制作用通过B-连环蛋白激动剂SKL2001的治疗被逆转。在裸鼠活体模型中进一步证实了SFRP5对色素沉着的抑制作用。因此，我们的结果表明SFRP5可以抑制黑素细胞中的黑素生成。此外，我们的研究结果表明SFRP5在白癜风的发展中起着至关重要的作用，因此可能成为白癜风的潜在治疗靶点。