黑色素瘤中Dkk1的表达及其对经典和非经典Wnt信号通路调控机制的研究

黑色素瘤的转移迅速及对常规放化疗的不敏感，使其发病机制成为国内外研究热点。Wnt信号通路异常激活在多种人类恶性肿瘤发生发展中发挥重要作用，DKK1是这一通路的重要负性调控因子，结合申请人前期研究发现DKK1在黑色素瘤中明显减少，本课题检测DKK1及经典和非经典Wnt信号通路主要成员在黑色素痣、原位皮肤黑色素瘤及转移性黑色素瘤组织中的表达情况，分析其与黑色素瘤发生、发展和转移的关系。分别采用基因转染技术和RNA干扰技术，双向调节DKK1在黑色素瘤细胞中的表达水平，研究其对黑色素瘤细胞生物学行为的影响，并检测这一过程中经典和非经典Wnt信号通路主要成员及其下游靶基因表达水平的变化。通过建立差异表达DKK1的黑色素瘤动物模型，研究不同DKK1表达状况的黑色素瘤细胞在实验动物体内诱发肿瘤和转移的变化，以探讨DKK1通过调控经典和非经典Wnt信号通路参与黑色素瘤发生与发展的机制。

黑色素瘤的转移迅速及对常规放化疗的不敏感，使其发病机制成为国内外研究热点。Wnt信号通路异常激活在多种人类恶性肿瘤发生发展中发挥重要作用，DKK1是这一通路的重要负性调控因子。本课题发现DKK1在黑色素痣、原位皮肤黑色素瘤及转移性黑色素瘤组织中的表达逐渐减少，并在人黑色素瘤细胞株A375中通过高表达及沉默DKK1水平，发现其抑制细胞的增殖和侵袭。在动物实验中发现高表达DKK1组的瘤体明显小于沉默DKK1组，从而进一步证明DKK1抑制瘤体生长，并发现β-catenin表达水平受到DKK1负调节。本课题首次发现DKK1通过抑制β-catenin表达从而抑制黑色素瘤的侵袭能力。已发表相关论著12篇，SCI 7 篇，CSCD核心 5 篇，并在东亚皮肤科学术会仪及中华医学会全国皮肤性病学术年会中交流，培养研究生4名，其中博士1名，硕士3名。