生物碱isopalhinine A的高效合成

Lycopodium alkaloids belong to a class of polycyclic natural products. Some Lycopodium alkaloids are potent inhibitors of acetylcholinesterase (AChE). Palhinine-type alkaloids including isopalhinine A and palhinines A, B, C, D, as an important member of Lycopodium family, were isolated successively in recent years. Palhinine-type alkaloids contain the 5/6/6/9 or 5/6/6/6/7 multi-ring structure, in which a unique isotwistane polycyclic skeleton and contiguous stereogenic quaternary carbon atoms are embedded. The unique characteristics are poised to a formidable challenge to synthetic chemists. Among all synthetic studies, only one report has disclosed total syntheses of palhinine A and palhinine D. With respect to isopalhinine A and palhinines B and C, their total syntheses have yet to be reported. The current research aims to realize a concise synthesis of isopalhinine A, decipher the biosynthetic relationship between palhinine alkaloids, and further finish the efficient syntheses of palhinines A, B, C, D.

石松科生物碱是一类具有多环结构的天然产物。一些石松科生物碱对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有有效的抑制作用。Palhinine型生物碱是石松科生物碱家族中重要的成员，在近年被陆续分离出来。包括有isopalhinine A和palhinines A, B, C, D。这一类生物碱具有5/6/6/9或5/6/6/6/7多环结构，是一种非常独特的异扭烷多环骨架，并且含有相邻的手性季碳中心，因此合成上具有很大的挑战性。 到目前为止，仅有一篇文章报道了palhinine A和palhinine D的全合成。而对于isopalhinine A 和palhinines B, C的全合成，迄今尚未有文献报道。本项目将以isopalhinine A的高效合成为目标，并探索不同palhinine型生物碱之间的生源合成关系，进而实现对palhinines A, B, C, D的合成。

复杂笼状生物碱，例如isopalhinine A，arboridinine，arborisidine包含独特的多环笼状结构，并有多个季碳中心，引起合成化学家的广泛兴趣。对于它们的合成，可由相对简单的平面结构，通过成环反应，建立特定的季碳中心，进而得到相应的笼状结构。在笼状生物碱isopalhinine 研究中，尝试由简单的5/6并环结构经过[4+2]环化反应，构建含两个连续季碳中心的三环体系，但发现[4+2]环化反应难以进行，进一步的研究需要发展例如分子内自由基环化等新的策略克服存在的位阻问题。在笼状生物碱arboridinine与arborisidine的研究中，由色胺衍生物，经过[4+2]类型环化反应，构建得到三环体系，进而得到骨架迥异的两种笼状结构，完成了两个生物碱的全合成。（1）由色胺衍生物，经过[4+2]类型环化反应，构建得到三环体系和含有脂肪胺侧链的季碳中心；（2）通过分子内含氮侧链的区域选择性Mannich反应以及羰基α-胺基化反应，分别完成arboridinine与arborisidine的四环骨架的构建；（3）通过第二个Mannich反应，分子内Peterson反应引入环外双键并完成arboridinine的合成；（4）通过Suzuki反应，分子内N-烷基化完成arborisidine的合成。本部分工作发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26978；J. Org. Chem. 2022, 87, 8223。