反向异戊二烯基吲哚类生物碱复杂骨架的高效合成方法和全合成研究

Prenylated indole alkaloids are structurally diverse complex compounds produced by a variety of terrestrial and marine fungi. These natural products display a broad spectrum of biological and pharmacological activities, which are distinct from the non-prenylated parent structures. As results of their attractive properties and very limited availability, total chemical syntheses of prenylated indole alkaloids and efforts to elucidate the biosynthetic pathway to these natural products are of considerable chemical and biological significance have steadily increased over the past decade. However, gaps remain in the synthetic methodologies that limit access to these valuable prenylated indole alkaloids. Specifically, synthetic methods to form reverse prenylated indole derivatives containing (chiral) quaternary centers at C-2 and -3 with high diastereo- and/or enantiocontrol in an atom-economical fashion are much underdeveloped. The research program strives to address these challenges by developing new efficient catalytic reverse prenylation reactions that enable concise syntheses of reverse prenylated indole alkaloids and their derivatives. Specific aims of this research program include: 1) the development of novel N-alkylation-aza-Cope rearrangement cascade reactions for "one-pot" assembly of 2-substituted reverse prenylated indole alkolide core; 2) the application of the N-alkylation-aza-Cope rearrangement cascade reactions and the development of organocatalytic enantioselective ene-Mannich reaction in 2-substituted reverse prenylated indole alkolide amino acids and total synthesis of fellutanines B and D and gypsetine; 3) the development of new organocatalytic SOMO and transition metal cataluzed enantioselective reactions for the synthesis of reverse prenylations of 3-substituted indoles and 3-substituted oxindoles; 4) the application of these methods as key steps in the efficient syntheses of notoamide C, 3-epi-notoamide C, (+)-versicolamide B, (-)-versacolamide B, norgeamide A，brevicompanines B and E，amauromine and novoamauromine.

反向异戊二烯基吲哚类生物碱是一大类结构新颖、复杂，而具有广谱生物活性的天然产物，近年来得到了有机/药物化学家极大兴趣。由于缺乏高效合成方法，严重地阻碍了它们的深入研究。本项目以高效、实用为目标，从原料易得和环境友好出发，致力于研发新颖的、高选择性的N-烷化-aza-Cope重排串联反应和有机不对称催化ene-Mannich反应、及有机不对称SOMO催化3-取代的羟吲哚与醛的反应和过渡金属不对称催化的3-取代的吲哚和羟吲哚的反向异戊二烯化反应来分别构建季碳（包含含手性的）的2-和3-取代的反向异戊二烯基吲哚类生物碱核心优势结构。开展一些结构上新颖、有一定的合成挑战性的而又拥有抗癌、抗炎、抗菌、治疗老年性痴呆症等重要生物活性的天然产物进行全合成研究，包括Norgeamide A和Novoamauromine的首次全合成，证明方法学的实际应用性，为这类化合物的生物功能研究和研发新药提供化学基础。

反向异戊二烯基吲哚类生物碱是一类结构新颖、复杂，而具有广谱生物活性的天然产物，由于缺乏高效合成方法，严重地阻碍了它们深入的生物学和药学研究。本项目致力于研发新颖的、高选择性反应来构建反向异戊二烯基吲哚类生物碱的母核。本课题成功研发了提出的新的、高效的N-烷化-aza-Cope重排串联反应，运用该方法作为关键的合成步骤，成功地合成得到天然产物bruceolline D，E和J。我们还发现，N-烷化-aza-Cope重排串联反应得到的含醛基的产物，在碱性条件下，可以进行分子内的Aldol反应，生成具有多样生物活性的药物优势结构sultams。最近我们成功了完成了有机不对称SOMO催化3-取代的羟吲哚与醛的反应，用该方法可以用来不对称合成构建3-取代的反向异戊二烯基吲哚类生物碱的手性核心骨架。在研发过程中，我们还意外的发现了一个Lewis酸催化的Prins环化反应，首次运用该反应得到了具有挑战性的五、七元环的结构，在有机合成方法学上是一个重要而又有实际应用价值的创新。本项目在合成方法学上的另一个重要重要发现是利用N-烷化-aza-Cope重排串联反应形成的产品，来研发崭新的有机小分子不对称催化ene-Mannich反应，合成具有重要合成价值的2-取代的反向异戊二烯基吲哚类生物碱氨基酸合成子，进一步拓宽了有机催化在天然产物全合成和药物发现的应用中。.本项目在设计、研发新反应的时候，讲究合成的高效、原子经济和灵活性，采用串联反应和催化反应的策略，重点考虑易得的原料，转化过程中应该尽可能利用价廉、易得和环境友好的试剂。同时生成的产物含多种官能团，易于进一步的化学修饰，满足多样性合成的需要，为合成类似物，新药研发提供有效的合成手段和作为小分子探针开展生物学信号通路的研究，我们正在开展这些方面的研究。