成纤维细胞生长因子21通过抑制P53活性对糖尿病心肌病保护作用的研究

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is the main complications in type 1 diabetic patients.P53 induced cardiac apoptosis and senescence are considered as the previous pathological features of type 1 DCM. Our preliminary studies demonstrated that at the late-stage of diabetes, the cardiac fibroblast growth factor (FGF)-21 mRNA expression significantly decreased, which may enhance the development of DCM. More importantly，its relationship of FGF21 with P53 in protecting the mechanism of DCM is still not clear. Additionally, we found that FGF21 negtively regulats P53 acitivity in the heart,liver and kidney. An complex of FGF21 with P53 was further detected in the liver and kidney. Moreover, P53 activity was appreciated to be indirectly influenced by deacetylation enzyme SIRT1. Therefore, we forward a new hypothesis that FGF21 negtively regulates cardiac P53 activity either by formation of complex with P53 or by activation of deacetylation enzyme SIRT1. In this project a few of gene knock-out mice will be applied, in combination of in vitro studies, to verify the relationship of FGF21 with P53 and the protection by FGF21 from type 1 DCM.

糖尿病心肌病是糖尿病的常见并发症之一，流行病学研究发现70％的糖尿病患者死于此并发症。P53活化造成的心肌细胞凋亡和老化，是诱导糖尿病心肌病的前导因素。此外前期工作发现糖尿病后期FGF21表达迅速降低，可能与糖尿病心肌病的发生发展相关。但是糖尿病状态下FGF21与P53关系以及FGF21在保护糖尿病心肌病的作用仍不明确。进一步机制研究发现FGF21对心，肝，肾P53活性具有负调控作用，同时证实肝脏和肾脏中存在FGF21与P53的复合物。另外FGF21可激活去乙酰化酶SIRT1也能间接抑制P53的活性。据此我们提出科学假设：在心脏中FGF21能通过直接结合或通过激活去乙酰化酶途径负调控P53活性从而预防1型糖尿病心肌病。我们将引入多种转基因小鼠并配合体外研究解析FGF21和P53的关系以及FGF21对糖尿病心肌病的保护效应

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病常见并发症之一，流行病学调查发现70％的糖尿病患者死于此并发症。p53活化诱导的心肌细胞凋亡和老化现象，是致使糖尿病心肌病的前导因素。研究表明成纤维细胞生长因子21（FGF21）在不影响血糖水平的情况下，对心肌有保护作用。我们前期研究发现在糖尿病后期FGF21表达迅速降低，可能与糖尿病心肌病的发生相关。更重要的是FGF21与p53关系及FGF21在保护糖尿病心肌病的机制仍不明确。进一步机制研究发现FGF21对心，肝，肾p53活性具有负调控作用，同时证实肝脏和肾脏中存在FGF21与p53的复合物。据此我们首先将引入多种转基因小鼠并配合体外原代心肌细胞分离培养探索 FGF21对于1型DCM的保护效应，进一步考察p53过表达对FGF21预防DCM的影响，从而深入解析 FGF21预防DCM的分子机制。.研究结果显示：FGF21具有对1型DCM的直接保护作用，给予FGF21能显著降低心肌细胞P53活性，明确抑制p53是FGF21预防1型DCM作用的关键机制。随后继续探索FGF21抑制心肌p53活性的生物学机制。我们前期研究发现在小鼠肝脏和肾脏中存在FGF21与p53的复合物，说明在肝脏中FGF21可能通过与p53直接结合从而发挥其负调控p53活性的作用。我们通过免疫共沉淀技术验证了在心脏中FGF21对于p53活性的影响是通过与之形成复合物而实现的。另一方面，前期研究中发现SIRT1活化介导了FGF21保护糖尿病诱导的心肌炎症，纤维化和心功能的紊乱，而研究报道SIRT1作为一个去乙酰化酶使p53失活，在DCM进展中发挥重要作用。敲掉SIRT1后FGF21抑制p53活性和保护DCM作用减弱，可见FGF21抑制心肌p53行使DCM保护作用是通过直接作用和间接调控两种途径实现的。.综上，本课题创新性的将FGF21应用于一型糖尿病心肌病的预防和治疗中。明确了FGF21可以通过抑制p53诱导的细胞凋亡和老化直接保护心肌细胞，从而有效抑制DCM的发生与发展，为将来临床利用FGF21防治DCM提供实理论基础和实践依据。