婴儿HPA轴反应性增强在联结孕期应激与双酚A联合暴露致认知损伤中的作用：出生队列研究

Based on the hypothesis “Maternal psychosocial stress and BPA exposure may strengthen the reactivity of HPA axis, program fetal brain development through interactive effect and finally impair offspring’s cognitive function”, we plan to set up a perspective birth cohort. Women’s blood during the 1st, 2nd and 3rd trimester of pregnancy, and umbilical cord blood will be collected. Maternal psychosocial stress will be assessed both by using Multidimensional Rating Scale of Maternal Psychosocial Stress during Pregnancy (MRSMP) and determining cortisol levels in hair. Neuropsychological development, executive function and brain structure of those full-term offspring will be assessed at 0～3 months, 10～12 months, 22～24 months, respectively. Combinative effects of prenatal stress and bisphenol A exposure on offspring cognition and brain development and its critical sensitive period will be determined. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis reactivity will be detected in infants of 0～3、10～12 months in order to evaluate combinative effects of prenatal stress and bisphenol A exposure on HPA reactivity and possible gender differences. The results are expected to be translated to the evidence-based basis for prenatal care direction as well as the formulation of BPA security standard.

基于“孕期应激与BPA暴露可增强子代HPA轴反应性，通过交互作用编程胎儿脑发育，引起婴幼儿认知发育损伤”假说，首先建立孕妇队列，收集孕早中晚期母血及脐带血；以前期编制的《妊娠期多维心理社会应激评定量表》从四个维度评定孕期应激暴露类型与强度，并辅以同期孕妇头发皮质醇含量测定，实现量表评定的应激强度与孕妇头发皮质醇水平相互印证目的。其次，依托孕妇队列建立新生儿出生队列，分别在0～3、10～12月龄实施HPA轴应激反应实验，评价二者联合暴露对子代HPA轴应激反应模式影响作用及其性别效应；第三，采用巢式病例对照设计，在10～12、22～24月龄对婴幼儿开展神经精神发育，认知功能神经心理学、神经影像学及脑执行功能评价，并回溯性检测儿童母亲头发皮质醇和血清BPA，分析孕期应激、BPA联合暴露对子代脑发育和认知损伤的交互作用及关键敏感期。预期成果将直接转化为指导孕期保健与BPA安全标准制修订的循证依据。

双酚A（bisphenol A, BPA）是一种环境内分泌干扰物，可通过干扰内分泌、神经递质，扰乱神经行为发育。基于“孕期应激与BPA暴露可增强子代HPA轴反应性，通过交互作用编程胎儿脑发育，引起婴幼儿认知发育损伤”假说，课题组采用巢式病例对照设计与队列研究相结合方法，招募建立前瞻性的孕妇队列，调查孕妇基本情况，应用固相萃取——同位素内标—高效液相色谱串联质谱检测母亲妊娠（12.10±3.83）周的血清中游离BPA浓度，采用《0~6岁小儿神经心理发育检查表》《执行功能的行为评定量表—父母版》（BRIEF-P）评估儿童神经行为发育情况。.结果发现：孕妇产前血清BPA浓度中位数为0.23（P25，P75：0.07，0.52）ng/ml，检出率为85.19%。高水平孕期BPA暴露与婴幼儿的社交行为呈负相关，并且12～18月龄可能为关联效应的检出窗口期[语言：β (95%CI)：-6.656 (-13.058, -0.253)；社交行为：β (95%CI)：-7.401 (-12.972, -1.830)]。孕期高BMI中BPA暴露组对婴幼儿大运动[β (95%CI): -3.879 (-7.71, -0.047)]、适应能力[β (95%CI): -4.191 (-7.88, -0.501)]、社交行为发育商有影响[β (95%CI): -3.861 (-7.374, -0.349)]。多因素Logistic回归分析结果显示，母亲孕期高水平双酚A暴露可能增加学龄前儿童品行问题异常的发生风险，且在男童中表现得更为明显（OR=2.291, 95%CI: 1.126～4.661）。母亲孕期BPA暴露会增加学龄前女童执行功能异常的风险，孕期孕妇出现妊娠相关焦虑与学龄前儿童执行功能异常相关。两者联合暴露发生执行功能损伤的可能性更大，且存在性别效应，女童的风险相对更高。预期成果将直接转化为指导孕期保健与BPA安全标准制订的循证依据。