胎盘炎症在联结孕期双酚A暴露致婴幼儿认知损伤中的作用：出生队列研究

Exposure to bisphenol A (BPA) is virtually universal. This project is based on the hypothesis that BPA can trigger Toll-like Receptors (TLRs)-NF-κB pathway activation, leading to placental inflammation, and interfering with the development and function of placenta, which may play a vital role in the association of prenatal BPA exposure and cognitive impairment. The association of intensity and timing of prenatal BPA exposure with cognitive function will be determined by using the existed C-ABCS cohort. A new birth cohort will be established to explore association between prenatal BPA exposure with maternal systemic inflammation, as well as placenta inflammation. Based on nested case-control design, neurodevelopmental assessment including cognitive function, neuroimaging and executive function will be conducted during 10-12 months and 22-24 months of age, BPA concentration in maternal and umbilical cord blood will be retrospectively evaluated to identify the exposure timing and sex-dependent effects on cognitive impairment; Placental morphological and histopathological measures will be carried out to test the hypothesis that placental inflammation plays a vital role in linking prenatal BPA exposure with cognitive impairment during infant and toddler period. Our findings will provide convincing evidence for preconception and prenatal care guidelines and standards for safe exposure to BPA.

孕妇BPA暴露普遍存在，基于“BPA通过激活胎盘TLRs-NF-κB信号通路引起胎盘炎症，胎盘炎症介导的胎盘发育受损及功能不全在联结孕期BPA致子代认知发育损伤中具有关键作用”的研究假说，首先在前期建立的C-ABCS出生队列基础之上，考察孕期BPA暴露与子代认知损伤的关联强度与作用效应期；其次，招募孕妇建立新生儿出生队列，分析孕期BPA暴露与母体炎症及胎盘炎症之间的关联；第三，采用巢式病例对照设计，在10～12、22～24月龄对婴幼儿开展神经精神发育，认知功能神经心理学、神经影像学及脑执行功能评价，并回溯性检测儿童母血和脐带血BPA，检验孕期BPA暴露致认知损伤的暴露敏感期及其性别效应；测量胎盘形态指标及胎盘屏障、物质交换和内分泌功能，验证炎症介导的胎盘发育受损及功能不全在联结孕期BPA暴露致婴幼儿认知发育损伤中的关键作用。预期成果将直接转化为指导孕期保健与BPA安全标准制订的循证依据。

双酚A（bisphenol A, BPA）是一种环境内分泌干扰物，可通过干扰内分泌、神经递质，扰乱神经行为发育。孕妇BPA暴露普遍存在，基于“BPA通过诱导炎症因子的表达上调引起胎盘炎症，进而联结胎盘受损及胎盘屏障、物质交换和内分泌功能不全致子代认知损伤的“发育编程”发挥关键作用”假说，课题组以中国-芜湖出生队列（C-WBC）、中国-安徽出生队列研究（C-ABC）的子队列——马鞍山市出生队列中的成员为研究对象。调查孕妇基本情况，检测母血BPA水平和胎盘炎性因子、相关功能因子，评价子代不同时期神经行为发育情况。. 结果发现：（1）人群研究发现，孕期BPA暴露致子代认知损伤具有显著的作用效应期和性别差异。在婴儿期，孕期BPA高水平暴露可损伤儿童的社交行为发育语言（β =-2.415；95%CI=-4.707, -0.123），其作用在男童中表现更加明显。在学龄前期，孕期BPA高水平暴露可损伤儿童的认知行为发育，其损伤效应主要体现在女童中；相对于低暴露组，孕期BPA高暴露组的女性子代抑制自我控制（包括抑制和情感控制）受损（RR=3.66，95%CI=1.53-7.58）、元认知（工作记忆和组织计划）受损（RR=1.70，95%CI=1.07-2.78）、行为问题（RR=1.68，95%CI=1.12-2.39）、同伴关系问题（RR=2.57，95%CI=1.33-4.47）的发生风险显著增加。. （2）机制研究发现，孕期BPA暴露与脐带血IL-1β水平存显著相关，但与胎盘炎症关联不强，探讨性发现BPA替代物BPAF与胎盘炎症存在显著相关性。孕期BPA暴露与胎盘屏障、物质交换和内分泌功能不全无显著相关，探讨性发现BPAF对胎盘物质交换功能、内分泌功能具有明显的损害效应。BPAF对GLUT1和SNAT2的mRNA表达显示显著负相关，对应相关系数r分别为-0.24（P=0.03）和-0.24（P=0.03）；BPAF对IGF2、PGF均显示显著的负相关作用，对应的相关系数r分别为-0.25（P=0.02）和-0.21（P=0.05）。本研究的预期成果将直接转化为指导孕期保健与BPA安全标准制订的循证依据。