孕期PAEs暴露与学龄前儿童认知损伤的出生队列研究

Effects of phthalate acid esters (PAEs) on cognition and intelligence have been received considerable attention recently. However, there is little evidence on whether thyroid dysfunction mediates the association between prenatal PAEs exposure and childhood cognitive function. In the present study, the hypothesis of “prenatal PAEs exposure affect brain developmental programming leading to cognitive deficit through interfering maternal and fetal thyroid function” is proposed and would be testified though nested case-control study design in the existing C-ABCS cohort. Correlations between prenatal serum PAEs metabolites and cognitive deficit among 5 to 6 years old children with and without cognitive deficit would be analyzed after adjusting for childhood urine PAEs level. Based on different prenatal PAEs exposure, multimode magnetic resonance imaging (MRI) would be applied to examine possible relation between prenatal PAEs exposure and brain structure/function. By the newly established Maternal-Child cohort, dose-effect relationship among serum and urine PAEs exposure in different gestational age, maternal thyroid function, development quotient and executive function at age 3, multimode MRI index could be thoroughly determined. Findings from this study will shed light on impairment severity, critical period and possible neural mechanisms of prenatal PAEs exposure on cognition among preschool children and extend our understanding on health risks of PAEs, and will help to build a strong research foundation for health effects of early life PAEs exposure.

邻苯二甲酸酯（PAEs）对儿童认知及智力损伤效应近年来始引起重视，而甲状腺干扰作用是否联结PAEs孕期暴露与儿童认知损伤的人群研究证据尚少。本研究提出“孕期PAEs暴露可能通过干扰孕母和胎儿甲状腺功能进而影响脑发育编程，增加出生后认知发育损伤风险”的理论假说，以建立的C-ABCS队列为平台，巢式病例对照研究设计，儿童5～6岁时评定认知损伤并1:1选取对照，控制童年期尿PAEs等混杂因素，分析孕期血清PAEs代谢物与儿童认知损伤关联强度；基于孕期PAEs分组，对儿童行脑多模态MRI检查，分析孕期PAEs与脑结构与功能关系。再利用新建的母婴队列，分析孕早、中、晚期血清和尿液PAEs暴露水平与孕母甲状腺功能关系以及与3岁发育商、脑执行功能、多模态MRI参数的剂量-效应，以揭示孕期PAEs暴露对学龄前儿童认知损伤严重性、关键期及部分脑机制，为建立生命早期PAEs暴露健康效应平台奠定基础。

成功搭建两个出生队列研究平台，即中国-安徽出生队列（C-ABC；2008年—2015年）和马鞍山优生优育队列（MABC；2013年至今）。成为目前世界最大的环境内分泌干扰物与出生缺陷、儿童智力和行为障碍的关联队列研究平台之一。MABC研究样本量大，指标丰富，现场调查、生物标本采集和实验室测定等各环节衔接紧密，已形成了系统、成熟的运作模式。 . 建立多种实验检测技术方法，如检测血清和尿液样本中多种邻苯二甲酸酯（PAEs）代谢物的高效液相色谱串联质谱法；电化学发光免疫分析法检测血清中甲状腺功能指标；实时荧光定量PCR法检测胎盘氧化应激和炎症指标；放射免疫法检测血清维生素D水平；电感耦合等离子体质谱法检测血清19种金属元素。.依托大样本的出生队列研究，采用重复测量分析方法描述孕妇PAEs暴露分布。孕妇普遍暴露于多种PAEs，但不太可能是高剂量共同暴露于多种PAEs或在整个怀孕期间高水平暴露于一种PAEs。应用危害指数（HI）法评估多种PAEs累积暴露的健康风险，发现孕妇在整个妊娠过程中累积暴露风险大，肌酐校正模型计算HI更加适用。这似乎填补了我国在孕妇PAEs暴露特征以及累积暴露风险方面的研究空白，并为肌酐校正模型的HI法应用于累积风险评估提供了科学依据。. 孕期PAEs暴露可能损伤孕妇的甲状腺功能，且这一效应早在孕5～8周的胚胎阶段就已发生。甲状腺功能损害可能具有联结生命早期PAEs暴露与儿童执行功能等子代认知功能损害的中介作用。基于动物实验研究证据，潜在生物学机制可能是通过干扰胎盘甲状腺激素受体表达以及受体的核转位等信号通路发生的。. 系统评估孕期PAEs暴露对妊娠和出生结局的健康效应。孕期PAEs暴露是临床自然流产的独立危险因素，与出生体重、身长、头围和胸围的降低有关，可能抑制子代宫内生长发育。某些PAEs暴露影响胎盘的大小和结构，降低母体血红蛋白浓度，与缺氧风险上升显著相关。这些健康效应均具有性别差异。. 本课题共发表标注基金的论文57篇，其中SCI论文28篇，累积影响因子为115；中文核心期刊论文29篇。中华预防医学杂志发表1期专辑。共培养并毕业的博士研究生5人，硕士研究生26人。目前仍有8名博士和26名硕士研究生在读。课题组成员晋升正高2人。