孕期双酚类暴露、胎盘mtDNA与同卵双胎出生结局差异的关联研究

Bisphenol A (BPA) and its substitutes (namely bisphenol contaminates, BPCs) are ubiquitous chemical contaminants in environment. Toxicological studies have shown that they are developmentally toxic and can damage placental mitochondrial DNA. Compared with singletons, monozygotic twins have a higher susceptibility to external chemical exposure. Exposure to BPCs during pregnancy is more likely to cause adverse intrauterine growth in monozygotic twins. We designed a prospective cohort study to comprehensively evaluate exposure levels of maternal urine BPCs during early, mid-, and late pregnancy at Wuhan Women and Children Medical Care Center. Further, we will examine associations between the exposure levels of pregnant women during different periods of gestation and discordant birth outcomes of monozygotic twins, and identify the sensitive windows of exposure. On this basis, we will analyze mitochondrial DNA content of placenta, as a sensitive molecular biomarker, to reflect the oxidative damage caused by exposure to external environment of placenta and to explore the mediation effect of maternal BPC exposure on discordance birth outcomes of monozygotic twins. The results of the project will provide a scientific basis for reproductive health risk estimation and potential mechanism of BPCs in monozygotic twins.

双酚A及其替代物（简称双酚类物质，bisphenol contaminates，BPCs）是一类环境介质中普遍存在的化学污染物，毒理学研究明确表明其具有发育毒性，并可造成胎盘线粒体DNA损伤。同卵双胎相对于单胎对外界化学物质暴露具有更高的易感性，孕期暴露BPCs更易造成同卵双胎宫内生长不利。本项目以武汉市妇女与儿童医疗保健中心为研究现场，采用前瞻性队列研究设计，拟通过综合评估孕妇孕早、中和晚期尿样中BPCs的暴露水平，分析孕妇不同孕期暴露水平对同卵双胎出生结局差异的影响，揭示暴露敏感窗口期。在此基础上，通过分析胎盘线粒体DNA含量，作为反映胎盘对外环境暴露引起氧化损伤的敏感分子指标，探究其在孕妇BPCs与同卵双胎出生结局差异中的中介作用。研究结果将为BPCs的生殖健康风险评估及潜在作用机制提供基于同卵双胎的科学依据。

同卵双胎来自一个受精卵细胞分裂而成，具有性别一致性和基本相同的遗传物质，但宫内环境暴露可影响同卵双胎胎儿发育，因此被作为分析环境因素对表型影响的主要证据。毒理学研究明确表明双酚A及其替代物（简称双酚类物质，bisphenol contaminates，BPCs）具有发育毒性，并可造成胎盘线粒体DNA损伤。因此，在人群层面直接阐明孕期暴露 BPCs 是否对同卵双胎出生结局产生影响尤为重要。本研究采用前瞻性队列研究设计，共招募了289名双胎孕妇，评估了孕妇孕早、中和晚期尿样中BPCs的暴露水平和变化趋势；测定了胎盘线粒体DNA含量，表征胎盘对外环境暴露引起氧化损伤的敏感分子指标，进一步分析孕妇不同孕期BPCs暴露水平对同卵双胎出生结局差异的影响，以及胎盘线粒体DNA含量的介导作用，同时揭示了潜在的暴露敏感窗口期。结果显示，孕期孕妇尿BPA具有较低重现性（ICC＜0.40）、尿BPF和BPS具有中等重现性（0.40＜ICC＜0.75）。孕早、中、晚期母亲尿BPA浓度与双胎出出生体重差和出生身长差具有显著的统计学差异，未发现胎盘线粒体DNA含量介导BPCs暴露水平影响同卵双胎出生结局差异。此外，我们发现孕妇整个孕期多种化学物的混合暴露与双胎出生体重差异有关。研究结果提示，双胎孕妇暴露BPCs类化学物没有显著的敏感窗口期，提示整个孕期暴露均可影响胎儿宫内发育。