基于转酮醇酶新靶标的除草活性分子设计与合成及构效关系研究

Our preliminary studies discovered that transketolase was found and identified as a new herbicide target for pesticide molecular design, and compound ZINC12007063 with highly herbicidal activity was obtained as its novel lead compound. This study adopted “skeleton transition” strategy, active substructure method and pesticide molecular design principle to optimize the lead compounds, based on the interaction between ZINC12007063 and transketolase. Then Series novel amides, acyl thioureas, triazole "bridge" connection compounds and naphthyl imides molecules were designed and synthesized after conjunction of active substructures and different linker "bridges" were introduced. We identified active substructure and active skeleton through molecular docking and analyzing structure-activity relationship, after consulting the result of herbicidal activity measuring. On this basis, several rounds of lead compounds optimization, molecular design and synthesis, and herbicidal activity screening would be conducted to find high active herbicidal molecular for more candidates of creating novel herbicides. This study makes full use of the theory of biological rational and drug molecular design on the basis of new pesticide molecular design and new target transketolase, which is at higher study level. The results of this study will have important guiding significance for weed control in our country.

申请人课题组前期研究发现转酮醇酶是一种除草剂新作用靶标，ZINC12007063是其先导化合物。本研究基于先导化合物ZINC12007063及其靶标转酮醇酶的互作，采用“骨架跃迁”策略、活性亚结构拼接方法及农药分子合理设计原理进行先导结构优化，引入不同活性亚结构基团和连接键“桥”，设计、合成酰胺类、酰基硫脲类、三唑“桥”连接以及萘酰亚胺类等结构新颖分子；通过分子对接及构效关系分析，结合除草活性测定，发现活性基团和活性骨架；在此基础上，进行多轮反复先导优化和分子设计合成与除草活性筛选，以期发现高活性除草活性分子，为新型除草剂的创制提供更多的候选品种。本项目的研究基于农药分子设计和新靶标转酮醇酶进行，充分利用了生物合理设计和药物分子设计的理论，属原始创新高起点研究，研究结果对我国的杂草防除具有重要指导意义。

农药原创性靶标和活性先导的匮乏，是制约我国农药创制快速发展的瓶颈问题。本项目基于原创性靶标转酮醇酶，开展除草活性分子设计合成及活性筛选研究。通过先导结构优化，设计、合成了系列嘧啶吡唑酰胺类衍生物6a-6p、吡唑酰基硫脲类衍生物VII-1-VII-33、吡唑缩氨基脲类a-8n和8aa-8nn、吡唑磺酰基类11a-11f、含硫醚的1,2,4-三唑席夫碱类化合物5aa-5bj、1,2,4-三唑酰胺类化合物8(a-e)、1,3,4-噁二唑类化合物4a-4r、异噁唑胺类化合物5a-5i和萘酰亚胺-芳酰基化合物4a-4y共计193个化合物。对所合成的化合物进行了系统的除草活性筛选，结果表明1,2,4-三唑类的5av和5aw、1,3,4-噁二唑类的4l和4m、萘酰亚胺-芳酰基4c和4w共计6个化合物表现出了优异的除草活性。小杯法测定结果表明，6个化合物在浓度100 ~200 mg/L范围内，对马唐和反枝苋的除草活性均优于同等浓度对照药剂硝磺草酮和丙炔氟草胺，具有良好的除草活性；温室盆栽法测定结果表明，施药量为45 ~ 90 g (ai)/ha时，对马唐和反枝苋的抑制效果均优于对照药剂。在施药量为90 g (ai)/ha时，1,2,4-三唑类化合物5av和5aw对玉米和小麦具有良好的作物安全性，1,3,4-噁二唑类化合物4l对玉米表现出较好的作物安全性。荧光淬灭和分子对接研究表明高活性化合物5av、5aw、4l、4m、4c和4w与转酮醇酶之间形成了配合物，与活性位点关键氨基酸形成了氢键、π-π和π-alkyl等相互作用，表现出较强的抑制活性，是潜在的转酮醇酶抑制剂类除草先导化合物，继续对其结构优化有望开发为除草剂候选化合物。本项目的研究基于农药分子设计和新靶标转酮醇酶进行，充分利用了生物合理设计和药物分子设计的理论，属原始创新高起点研究，研究结果对我国的杂草防除具有重要指导意义。