蛋白质动力学分析的统计物理方法及其在蛋白质结构变化过程中的应用

蛋白质的结构变化动力学过程与其功能实现密切相关。传统的研究方法对于蛋白质动力学的分析存在着一些内禀的不足。本研究计划尝试借鉴非线性分析思想，计划从物理演化方程出发，提出相邻状态之间与动力学密切相关的距离度量，并在此基础上，针对各种蛋白质模型，建立一套准确描述复杂能量面及其动力学性质的计算方法。这一方法可以有效地减少对反应坐标的依赖，更好地分析自由能面的结构。利用这种动力学分析方法，我们还计划结合大规模模拟计算手段，对蛋白质在内部耗散作用、分子间相互影响以及外界驱动等因素所发生的一些典型动力学过程进行分析，刻画其微观过程，阐明相关物理机制，为理解蛋白质功能运动和调节相关动力学过程提供科学依据和手段。

蛋白质是生命体系中一种重要大分子物质。其动力学一方面和功能有着密切的联系，另一方面也是体系复杂能量面性质的表现。因而成为从物理相互作用出发理解蛋白质功能的重要环节。本项目的主要研究内容计划从蛋白质体系的动力学出发，针对能量面刻画和功能分析两个方面来展开。在能量面刻画方面，我们针对格点模型体系，根据动力学流的差分定义了微观状态的动力学距离，从动力学角度刻画了能量面结构，这一方法可以更为准确地识别那些影响动力学行为的构型状态，相比于传统方法大大提高了准确性。这一方法目前正在计划被应用于更为复杂的蛋白质动力学过程和分子调控网络的动力学分析，开创了分析复杂能量面的新思路。针对蛋白质特殊的动力学性质，我们在体系内摩擦的分子起源和动力学的临界性质两个方面取得了重要进展。我们结合郎之万方程的分解，提出了内摩擦的动力学来源，我们针对二维模型势能、环形模型高分子链以及模型蛋白质等体系，定量地检验了内摩擦效应和体系相互作用的关联，支持了我们对内摩擦机制的认识。这些结果定量解释了内摩擦与环境摩擦以及分子构象之间的耦合关系。我们还运用模拟方法，研究了内摩擦效应的温度依赖特性，证明我们机制相比于其他效应的有效性。这些结果直接推进了对于内摩擦这一基本概念的认识，也解决了数十年来人们对内摩擦问题的困惑。我们还针对NMR测定的蛋白质构象集合，系统分析了蛋白质围绕平衡构象的结构涨落，发现这种涨落具有尺度无关的标度性质，首次发现了蛋白平衡动力学的临界性。我们还结合简化模型和全原子模型，分析了无序蛋白的序列与结构关系和动力学性质，并结合统计数据，指出无序蛋白集中分布转变区域附近，在序列空间中也表现出临界特性。这些临界特性是对蛋白质性质的崭新发现，为更全面认识蛋白质提供新的窗口。我们还围绕蛋白质构象变化、力学解折叠路径、RNA等生物大分子折叠等动力学问题开展一系列研究。通过本项目的实施，我们发展了研究蛋白质动力学和刻画能量面的新方法，发现了蛋白质动力学的一些普适规律。这些结果从动力学角度加深人们对蛋白质的认识，对于从物理角度认识蛋白质体系有着积极的意义和作用。