哈密顿分子动力学模拟方法及其在蛋白质研究中的应用

基于非线性随机动力学与控制的哈密顿理论体系,提出与发展新的模拟方法-哈密顿分子动力学模拟方法，并将方法应用于蛋白质的若干随机动力学问题的研究。针对当前布朗动力学模拟和朗之万动力学模拟的不足，哈密顿分子动力学模拟方法结合了非线性随机动力学理论与物理化学等学科，能更好地遵循物理化学的基本原理。通过改造非线性阻尼形式、环境激励作用形式等方面来更清楚地描述大分子的随机动力学系统。通过把新发展的哈密顿分子动力学模拟方法应用于酶蛋白分子上的能量分布、蛋白质稳定性和构象变换等课题研究，来开展能量响应、随机稳定性和可靠性分析等方法和判据在蛋白质动力学领域的应用研究，既验证所发展的新的模拟方法的有效性，又对蛋白质科学发展有所促进。在推广研究成果方面，通过为分子动力学模拟软件补充新的模拟方法，来为其他从事分子动力学模拟工作的科研工作者提供更有效的分析工具。

本项目选择的课题是基于当前生命科学与数理科学的学科交叉趋势而定的。分子动力学模拟一方面在蛋白质等生物大分子的研究当中起着越来越重要的作用，另一方面，其他诸如力学和化学等科学也将为改进模拟方法提供理论的和技术的手段。本项目利用非线性随机动力学领域内的新成果，即哈密顿理论体系框架内的非线性随机动力学的系列理论与方法，来改进基于标准布朗运动的传统的分子动力学模拟方法，并将改进的模拟方法应用于蛋白质动力学行为的研究。本项目研究工作可分为两部分，第一部分是关于哈密顿理论体系框架内的随机动力学理论方法的研究，包括分数阶布朗运动模拟方法的研究、分数阶高斯噪声激励下拟哈密顿系统随机平均法的研究、分数阶高斯噪声激励下线性与非线性系统的精确响应研究等等。第二部分是应用分子动力学模拟对蛋白质动力学的研究，包括蛋白质-肽识别过程研究、蛋白质特殊结构域与多条肽链相互作用的研究。. 在哈密顿理论体系内非线性随机动力学的研究方面，本项目研究改进了分数阶布朗运动的模拟算法，提高了计算效能。拟哈密顿系统随机平均法被推广到分数阶高斯噪声的激励情形，平均后分数阶随机微分方程保留了原系统的动力学性质，方程维数大大降低，且模拟时间远小于原系统的模拟时间。通过对分数阶高斯噪声激励下线性系统响应的研究，以精确解的形式得到了均方响应，更重要的是可以解析地分析响应的长相关性，研究结果指出，线性系统对分数阶高斯噪声的位移响应保留了噪声的长相关性，长相关指数仍然为2-2H，速度响应则不再具有长相关性。. 在应用分子动力学模拟研究蛋白质动力学方面，本项目研究了20个蛋白质-肽复合物识别过程中的直接读出能和间接读出能。结果表明，在蛋白质-肽识别过程中，肽链的构型熵惩罚大于自身的变构能，而成为蛋白质-肽识别过程中间接读出能的主要来源。研究说明了蛋白质-肽识别过程中肽链柔性的重要性，研究成果加深了对蛋白质-肽识别过程的认识，为肽链配体设计提供了指导。本项目还应用分子动力学模拟研究了EHD1蛋白上EH结构域与含不同模体的三条肽链之间的亲和力，确定了范德华相互作用以及侧面残基形成的分子间氢键对结合的重要性，为EHD1蛋白上EH结构域的肽链配体设计提供了方向。