NE-Adrb2信号在咬合源性TMJ髁突软骨下骨吸收中的作用机制研究

Osteoarthritis (OA) is one of the most severe pathological changes of the patients with temporomandibular disorders (TMD) which is a common disease occurring in the orofacial region. Subchondral bone resorption is one of the important pathogenic factors in the progression of OA, but its pathomechanism is still unclear. Within bone tissue, the norepinephrine (NE) can bind to the β-adrenergic receptor2 (Adrb2) expressed on the surface of osteoblasts, playing important pro-osteoclastic roles in the osteoprotic bone resorption. Through studying the TMJOA-like rat model we established, we have found that the cells within the sunchondral bone regions played important roles in the subchondral bone resorption during TMJOA progression. In addition, the level of NE and the expression of Adrb2 by bone marrow mesenchymal stem cell (BMSC)were significantly higher in TMJOA group compared to the control group. These results indicated that the NE-Adrb2 signal may lead to the subchondral bone resorption during the early stage of TMJOA by promoting the pro-osteoclastic activities of BMSC. Based on our previous study, the present project will use animal model and cell co-culture system to study the effect of NE-Adrb2 signal in the subchondral bone resorption during the early stage of TMJOA, adopting the HPLC-MS/MS, in vivo Micro-CT, RNAi and over-expression techniques. Taken together, this project will on one hand demonstrate the new knowledge on the pathomechanism of early TMJOA, and on the other hand provide novel drug target for TMJOA therapy.

骨关节病（OA）是口腔常见病-颞颌关节病的重症表现，软骨下骨吸收是促进其进展的重要致病因素，但骨吸收机制仍未阐明。骨组织内交感神经分泌的去甲肾上腺素（NE）可作用于成骨细胞β-肾上腺素能受体2（Adrb2），在骨质疏松中发挥重要促破骨作用。本课题组对我们独创的颞颌关节（TMJ）OA样变大鼠研究发现：①髁突软骨下骨中细胞在TMJOA早期骨吸收中发挥重要作用；②实验早期软骨下骨中NE及骨髓间充质干细胞（BMSC）Adrb2表达均显著增高。提示NE-Adrb2信号可能通过激活BMSC促破骨效应，在TMJOA早期软骨下骨吸收中发挥重要作用，但其作用机制仍不清楚。本课题拟在前期研究基础上，采用动物模型结合细胞共培养，综合利用液质仪、活体μCT、RNAi及过表达等技术系统研究NE-Adrb2信号在TMJOA早期髁突软骨下骨吸收中的作用机制，既为TMJOA早期病变机制提出新认识，又可发现新的药物靶位。

骨关节病（OA）是口腔常见病-颞颌关节病的重症表现，软骨下骨吸收是促进其进展的重要致病因素，但骨吸收机制仍未阐明。骨组织内交感神经分泌的去甲肾上腺素（NE）可作用于成骨细胞β-肾上腺素能受体2（Adrb2），在骨质疏松中发挥重要促破骨作用。本课题针对交感神经在颞下颌关节（TMJ）OA软骨下骨丢失的机制展开研究，主要取得以下重要结果：①外源性激活交感神经系统可显著促进TMJ-OA软骨下骨丢失，而抑制交感神经系统则可显著逆转该病变；②TMJ-OA髁突软骨下骨中交感神经末梢增多，其去甲肾上腺素（NE）-β2肾上腺素能受体（Adrb2）信号的活化可显著促进软骨下骨丢失，进而启动/或加重TMJ-OA病变；③TMJ-OA 大鼠髁突软骨下骨中MSCs NE-Adrb2 信号显著活化，可通过激活其PKA 通路促进Adrb2 及Wnt5a 的表达，Wnt5a 则可显著促进MSC 的促破骨功能，从而介导软骨下骨丢失；④采用β受体阻断剂普萘洛尔可显著阻断TMJ-OA软骨下骨病变，而β受体激动剂异丙肾上腺素则可进一步加重TMJ-OA骨、软骨病变。. 基于上述创新性结果，我们在国际上首次提出并证实了去甲肾上腺素（NE）-β2肾上腺素能受体（Adrb2）-Wnt5a/RANKL 通路活化可显著促进骨髓间充质干细胞（MSCs）促破骨功能，从而在TMJ-OA 早期髁突软骨下骨丢失中发挥重要作用，而阻断上述信号则可显著逆转TMJ-OA髁突软骨下骨病变。该研究既为TMJ-OA早期病变机制提出了新认识，又发现了新的药物靶位，为临床阻断TMJ-OA进展提供了新策略。. 上述研究成果发表研究论文21篇（均标注本基金号），申请人为第一/共一作者或通讯作者的有15篇，其中SCI论文8篇，IF>10的1篇，IF>5的3篇，另2篇发表在J Dent Res杂志上，获批国家发明专利3项，实用新型专利3项，应邀在第92届世界牙科联盟（IADR）大会、香港大学牙学院、国际冷泉港骨科峰会、第一届华人骨研会、第一届国际骨科联合大会、第三届亚洲颞下颌关节学术大会等国际大会上做口头发言。申请人荣获2016年度陕西省科技新星、国际牙科研究协会杰出青年人才奖、中华口腔医学会登士柏青年人才奖、全国医药卫生青年论坛二等奖等奖项。