Aβ糖化终末产物诱导的脑AD样病理和功能变化及机制研究

老年和糖尿病人群是AD的高发人群，AGEs（糖化蛋白终末产物）可能是导致AD发生的重要危险因素。最近研究资料证明AGEs可以上调Aβ生成、增加Aβ神经毒性以及上调其受体RAGE的表达和分布等，引起神经损伤，参与AD的发病过程。本人预实验结果显示BSA-AGE能够促进AD样tau异常磷酸化,转人突变APP小鼠脑AGEs水平比同窝非转基因小鼠显著升高，提示Aβ糖化终末产物（Aβ-AGEs）可能是促进AD样病变的重要环节之一，但其机制不清。基于上述资料，本课题拟从细胞（细胞系和原代神经元）和整体（SD大鼠和转人突变APP小鼠）水平，阐明Aβ-AGEs是否能诱导AD特征性病理改变和损伤学习记忆损伤，并研究其相关机制；通过抑制Aβ-AGEs形成或相关细胞信号分子探讨能否逆转或减轻AD模型鼠AD样病变和行为学损伤。研究对深入理解AD和发现防治AD的新靶分子具有重要的理论和实践意义。

糖尿病已经确认为AD发生的主要危险因素之一,糖代谢紊乱可以引起机体内蛋白糖化（AGEs）水平升高。本课题研究发现AD小鼠模型Tg2576（转人突变型APP）,脑内糖化蛋白水平明显高于同龄对照组。研究证实糖化蛋白的主要由Aβ糖化（Aβ-AGE）组成，AD样的tau异常磷酸化水平和脑功能损伤与Aβ-AGE水平呈正相关, Aβ-AGE的毒性明显强于Aβ。体内和体外实验均证明药物抑制Aβ-AGE可以有效的降低tau异常磷酸化和Aβ生成，同时改善小鼠学习和记忆功能。Aβ-AGE诱导AD样病理和脑功能损伤的主要分子机制是通过AGEs受体RAGE介导，抑制PKB活性而激活GSK3，进而诱导AD样病理和脑功能损伤。研究建立了冷应激和能量代谢异常细胞和鼠动物AD样模型，发现能量代谢感受分子AMPK/Sirt1和TRPV1的活性改变与AD样病理变化和脑功能损伤呈明显相关性，用AMPK/Sirt1和TRPV1特异性激动剂，可以分别有效的改善能量代谢异常AD样模型和应激AD样模型的tau病理改变和功能损伤，其机制有待继续研究。课题阐明淀粉样蛋白可以形成糖化蛋白，糖化淀粉样蛋白的毒性明显增加，其诱导AD样病理变化和脑功能损伤毒作用增强，该机制可能是代谢紊乱诱导AD样病理改变的途径之一。糖化蛋白形成的上游分子（AMPK/Sirt1）可以改善代谢紊乱相关AD样模型的病理改变和脑功能损伤，其详细机制不清楚。上游和早期分子机制的阐明对代谢异常相关AD的预防具有重要意义。