中枢组胺能系统对伏隔核神经元活动和伏隔核介导的焦虑行为的调制作用研究

Anxiety is the most prevalent group of mood disorders. It threats to the health of the human beings and has high societal and financial costs. The growing medical need demand the search for novel pharmacological treatments. Central histamine system, originating uniquely from the tuberomammillary nucleus of the hypothalamus, projects extensively to almost whole brain including the nucleus accumbens. The central histaminergic nervous system has been implicated in many basic functions, including the feeding, sleep/wake states, learning and memory. In addition, accumulating experimental evidence investigated the role of histamine in anxiety. However, the detailed mechanisms mediated its actions were largely unknown. In the present study, by means of molecular biology, immunofluorescence histochemistry, electrophysiology, neuropharmacology, behavioral test, the effects of histamine on the nucleus accumbens and the underlying mechanisms will be investigated at molecular, cellular, circuit and behavioral levels. The results will reveal the mechanisms underlied the anxiolytic effect of central histamine, so as to provide important guidance to the histamine-related drugs used in the clinical treatment of anxiety.

焦虑症是最常见的情绪疾病,严重威胁着人类健康，对社会和经济的发展造成了巨大的影响。日益增长的医疗需求亟待寻找出新颖的、副作用小的药物以治疗焦虑症。集中于下丘脑结节乳头体核的组胺能神经元,发出纤维投射至包括伏隔核在内的几乎所有脑区,构成中枢组胺能神经系统。目前已知该系统在摄食、睡眠/觉醒、学习记忆等生理功能的调控中发挥重要作用。有趣的是，少量的研究表明脑内组胺还参与了对焦虑行为的调节，但具体作用机制不明。本研究将采用分子生物学、免疫荧光组织化学、电生理学、神经药理学和行为学相结合的手段，从分子、细胞、神经元环路和动物行为学水平，综合观察、分析组胺对伏隔核这一重要的情绪情感调控中枢中神经元活动的作用、机制，特别是组胺对经伏隔核介导的焦虑行为的影响。研究结果将揭示中枢组胺能神经系统在焦虑行为调控中的作用和机制，同时也将为临床应用组胺能药物治疗焦虑症提供有意义的线索。

焦虑症是最常见的神经精神疾病，严重威胁着人类健康，对社会和经济的发展造成了巨大的影响。集中于下丘脑结节乳头体核的组胺能神经元,发出纤维投射至几乎所有脑区,构成中枢组胺能神经系统。有趣的是，中枢组胺能神经系统的紊乱将导致神经精神疾病。在临床上，一些作用于组胺受体的药物已经被用来治疗神经精神疾病，但是中枢组胺参与情绪调控，特别是焦虑情绪调控的神经机制仍然不清楚。. 在本研究中，采用分子生物学、神经示踪、免疫荧光组织化学、神经电生理、神经药理学、光遗传学和整体行为学相结合的手段，我们对此科学问题进行了探索，取得了如下研究结果：.1. 下丘脑组胺能神经元发出纤维直接投射至伏隔核，并且突触前组胺H3受体在伏隔核核心部有表达； .2. 微量注射H3受体选择性激动剂或组胺至伏隔核核心部可产生抗焦虑样的行为学效应；.3. H3受体选择性激动剂降低伏隔核核心部神经元上mEPSC的频率，减弱AMPA介导的eEPSC和NMDA介导的eEPSC；但对mIPSC没有影响；.4. 组胺通过突触前作用选择性抑制伏隔核核心部谷氨酸能传递；.5. 组胺H3受体分布于伏隔核核心部VGLUT1标记的谷氨酸能突触前膜上，阻断或敲减伏隔核核心部组胺H3受体产生致焦虑样作用；.6. 光遗传激活前边缘皮层-伏隔核核心部谷氨酸能传递可产生致焦虑样的行为学效应，而微量注射组胺或H3受体选择性激动剂可反转光遗传的效应，降低动物焦虑样行为。.. 我们的研究结果表明中枢组胺能神经系统可通过激活突触前H3异身受体，选择性抑制前边缘皮层-伏隔核核心部谷氨酸能传递，进而产生抗焦虑样效应。我们的研究结果揭示了中枢组胺能神经系统在焦虑情绪调控中的神经环路新机制，对于开发作用于H3受体的药物治疗情绪疾病提供了新的策略。