肿瘤新基因C7orf24在细胞增殖、衰老以及肿瘤发生中的功能研究

C7orf24 (also named as GGCT) encodes a protein of poorly studied function, and it’s mRNA and protein is known to be up-regulated in various human cancers. We found C7orf24 transcription is regulated by RAS oncogene and the copy number of C7orf24 is amplified in human lung adenocarcinoma, suggesting C7orf24 can be novel driving factor for lung adenocarcinoma. We generated first C7orf24 knockout mouse model and observed that C7orf24-/- mice are viable and appears healthy, but C7orf24-/- mouse embryonic fibroblast (MEF) show proliferation defects, premature senescence and resistance to automatic transformation phenotypes. C7orf24 deletion also block the proliferation of RAS expressing MEF. Our data suggest C7orf24 can be served as target to specifically block tumor but not normal tissue cell function. This proposal plans to use biochemical techniques and tumor mouse models to investigate the function of C7orf24 in cell proliferation, senescence and RAS activating mutation (KRAS G12D) induced lung adenocarcinoma. Our study will have implications not only for C7orf24 function, but also for in-depth understanding of cell proliferation, senescence and tumorigenesis.

C7orf24（又名GGCT）是一个功能不清楚, 在多种肿瘤中mRNA和蛋白表达上调的基因。我们发现C7orf24的转录受到RAS调控，C7orf24拷贝数在人肺腺癌中显著扩增，提示C7orf24能作为新的肺腺癌发生驱动因素。我们还发现C7orf24-/-小鼠能够正常发育，但是C7orf24-/-原代小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）增殖受阻、过早衰老，不能自发永生化；C7orf24缺失抑制了RAS表达MEF的增殖。这些结果进而提示C7orf24可能作为靶标去有针对性地抑制肿瘤而不是正常组织的功能。本项目计划利用生化细胞技术及肿瘤小鼠模型深入研究C7orf24在细胞增殖、衰老以及RAS变异（KRAS G12D）诱发肺腺癌发生中的功能。预期结果对深入理解细胞增殖、衰老、肿瘤发生的机制以及肿瘤新基因C7orf24的功能均有重要意义。

C7orf24（又名GGCT）是一个功能不清楚, 在多种肿瘤中mRNA和蛋白表达上调的基因。我们发现GGCT的转录受到RAS调控，GGCT拷贝数在人肺腺癌中显著扩增，提示GGCT能作为新的肺腺癌发生驱动因素。我们还发现GGCT-/-小鼠能够正常发育，但是GGCT-/-原代小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）增殖受阻、过早衰老，不能自发永生化。这些结果提示GGCT可能作为靶标去有针对性地抑制肿瘤而不是正常组织的功能。本课题结合组学分析、生化细胞和动物模型实验，发现GGCT缺失明显抑制KRASG12D（consistently activated RAS）表达的小鼠MEF细胞的增殖，采用流式细胞检测方法，发现GGCT缺失MEF细胞内活性氧（ROS）水平显著上调，提示GGCT通过调节GSH-ROS代谢来帮助细胞缓解肿瘤发生所伴随的应激反应。在GGCT缺失的情况下，累积的细胞应激诱导Rb活化并因此导致细胞增殖停滞和细胞衰老。利用LSL-KRASG12D小鼠模型，我们发现GGCT的缺失显著抑制了RASG12D诱发的肺腺癌发生发展。对GGCT缺失小鼠的观察中，我们发现GGCT缺失小鼠相比野生同窝对照小鼠表现出活动度减少以及贫血的表型。进一步分析发现GGCT缺失小鼠红细胞表现出更多的氧化损伤以及缩短的体内寿命，提示GGCT参与了红细胞的氧化应激过程。上述体内体外实验结果对深入理解细胞氧化应激反应、肿瘤发生以及GGCT功能均具有重要价值。