TIN2蛋白复合物在细胞衰老与肿瘤发生中的作用

Cellular senescence is a physiological process of cell cycle arrest and cell growth stagnation, and represents one of the main mechanisms to inhibit tumorigenesis and cancer development. In the field of cellular senescence and tumorigenesis, there are several major hypotheses including the mitochondrial hypothesis and telomere hypothesis. However, the relationship between these two hypotheses remains poorly understood. Our previous studies have shown that telosome/shelterin protein TIN2, not only plays an important role in telomere maintenance, but also involves in the regulation of mitochondrial respiration and cellular energy metabolism. We will systematically study the function of TIN2 and its interacting proteins in telomere maintenance, cellular metabolism, cell senescence signaling, and tumor initiation and development. Studies of TIN2 and its regulatory network will reveal the relationship between telomere maintenance and cellular energy metabolism, aid our undersatnding of molecular mechanisms of cell senescence and tumorigenesis，and help to develop anti-tumor drugs that target telomere related protein.

细胞衰老是一个细胞周期抑制和细胞生长停滞的生理过程。细胞衰老是细胞抑制肿瘤发生发展的主要机制之一。在肿瘤和衰老研究领域中，学术界同时存在线粒体假说和端粒假说，但对这两种假说之间的联系却知之甚少。我们前期的研究也表明TIN2作为一个关键的端粒体蛋白，不仅在端粒维持上起关键作用，也参与调节线粒体中的呼吸作用及细胞代谢。我们将系统研究TIN2及其相互作用蛋白在端粒维持、细胞代谢、细胞衰老信号传导和肿瘤发生发展等重要生物学过程中的作用。开展TIN2及其蛋白调控网络的研究不仅有助于我们揭示端粒维持和细胞能量代谢之间关系的理解，而且对我们全面了解细胞衰老和肿瘤发生的机制，开发以端粒相关蛋白为靶标的抗肿瘤药物具有重要意义。

细胞衰老是一个细胞周期抑制和细胞生长停滞的生理过程。细胞衰老是抑制肿瘤发生发展的主要机制之一。在肿瘤和衰老领域中，学术界同时存在线粒体假说和端粒假说，但对这两种假说之间的联系却知之甚少。我们前期研究表明TIN2作为关键的端粒体蛋白，不仅在端粒维持上起关键作用，也参与调节线粒体中的呼吸作用及细胞代谢。我们系统研究TIN2及其互作蛋白在端粒维持、细胞代谢、细胞衰老信号传导和肿瘤发生发展等重要生物学过程中的作用。具体的，在细胞水平，我们利用可诱导的CRISPR/Cas9 基因编辑技术对TIN2蛋白复合物的六个蛋白对应的基因组分别进行了双gRNA引导的大片段敲除，并系统研究了TIN2蛋白复合物的六个蛋白在端粒调控和线粒体代谢过程中的功能，发现TIN2的缺失显著提高了三羧酸循环和糖酵解途径的利用。其他端粒体蛋白的缺失也会对线粒体途径有影响，但TIN2的作用最明显。在动物水平，我们分别构建了TIN2的早衰疾病突变体小鼠以及TIN2异构体转换突变体小鼠。前者能模拟人的先天性角化不良疾病，并对炎症刺激产生更严重的反应，后者小鼠胚胎致死，对突变体胚胎干细胞的研究表明TIN2异构体对维持基因组稳定性和干细胞命运决定的重要性。在机制筛选方面，我们系统筛选和鉴定了新的TIN2 相关蛋白，对TIN2蛋白相关的端粒调控蛋白及非编码RNA，如DAXX，CIRP，调控TRF2/POT1的小RNA，SBDS和TOE1等，做了一系列深入研究，同时建立了端粒和衰老相关生物信息学分析以及基因编辑的关键平台，在端粒和衰老领域取得了一系列进展。开展TIN2及其蛋白调控网络的研究不仅有助于我们揭示端粒维持和细胞能量代谢之间关系的理解，而且对我们全面了解细胞衰老和肿瘤发生的机制，开发以端粒相关蛋白为靶标的抗肿瘤药物具有重要意义。在项目的支持下，共发表论文25篇，申请4项专利，获得1项专利。培养多名学术水平高、创新能力强的中青年学术骨干，包括教授1人，副教授1人，专职副研究员2人，博士后2人，博士毕业18人，硕士毕业24人。项目成果超出预期目标。