新基因ZIP的转录调控功能及其在肿瘤发生中的作用

基因转录是一个由一系列转录因子和转录辅助因子参与的复杂过程。转录调控异常会导致多种疾病包括肿瘤的发生。由于真核生物中DNA与组蛋白缠绕构成核小体结构，所以组蛋白的化学修饰在转录调控中起着关键作用。本课题组在前期工作中克隆到一潜在能与DNA结合的新基因ZIP。对ZIP的功能的初步分析表明，ZIP结合于DNA上的特异保守序列并对靶基因转录有显著抑制作用。ZIP的转录抑制功能部分是通过招募NuRD去乙酰化酶复合体到靶基因启动子区而实现的。受ZIP转录调控的的靶基因具有重要生理功能，其中包括与细胞生长、增殖相关，并参与多种肿瘤发生、发展的表皮生长因子受体EGFR（epidermal growth factor receptor）。本课题计划拟在现有研究工作的基础上，对ZIP参与转录抑制调控的机理及其生物学功能与肿瘤发生的关系做深入探讨，为进一步认识基因转录调控与肿瘤发生的关系提供新的依据。

基因转录是一个由一系列转录因子和转录辅助因子参与的复杂过程。转录调控异常会导致多种疾病包括肿瘤的发生。由于真核生物中DNA与组蛋白缠绕构成核小体结构，所以组蛋白的化学修饰在转录调控中起着关键作用。本课题组在前期工作中克隆到一潜在能与DNA结合的新基因ZIP。我们发现了一个具有锌指结构和G-patch结构域的新蛋白ZIP并对其进行了功能性研究。实验证明，ZIP是一个转录抑制因子，可以招募NuRD复合体进而抑制基因的转录。用ChIP-DSL的方法寻找其靶基因，发现了包括EGFR在内的一系列基因。实验结果显示，ZIP可以抑制乳腺癌细胞的增殖和乳腺癌的发生，ZIP的缺失可导致体内肿瘤的快速生长。我们发现乳腺肿瘤中ZIP的表达下调，并且其表达量与EGFR的表达量呈负相关。我们的数据表明，ZIP是一个新的转录抑制因子和潜在的肿瘤抑制因子。这些发现有助于对EGFR相关乳腺癌发生的认识，并为乳腺癌的治疗提供了新靶点。