大蒜素及其与化疗药物联合用药治疗胃癌的功能及机制研究

Chemtherapeutic treatment is the major therapy method to the terminal cancer patients, however, chemotherapeutic has serious side effects and most of patients will develop resistance to this kind of medicine. To promote patients' survival rate, it's very important to find out a chemical or medicine, which regulates cell cycle as chemotherapeutic does, combined with chemotherapeutic to inhibit gastric cancer cell proliferation. In our previous study, I found that DATS inhibited gastric cancer cell growth by inducing G2/M arrest, but have no side effect to normal cells. According to these, we proposal that DATS could combine with chemotherapeutic to decrease the side effect of chemotherapeutic. In this program, we will systematic study the mechanism of DATS combine with chemotherapeutic in gastric cancer.

摘要：针对与不适合手术的胃癌患者，临床多采用化疗进行医治，但是化疗药会产生极大的副作用，并且后期病人对化疗药会发生耐受现象，因此改治疗方法存在很大的局限性。为了提高胃癌患者的生存率，需寻找一种有效的药物或化合物，如化疗药物一样，作用于细胞周期，与化疗药联合使用抑制细胞的增殖。我们的前期工作发现，大蒜素可通过诱导细胞周期G2／M阻滞和细胞凋亡，显著抑制胃癌细胞的增殖，而对正常细胞或组织没有毒副作用，并且能增强机体免疫力。 我们推测DATS可与细胞周期特异性化疗药联合应用，具有潜在的临床应于价值。在本项目中，我们将系统的研究DATS抑制胃癌细胞增殖的机制及其与化疗药协同抗肿瘤的作用和机制，其结果可能会为临床治疗肿瘤提供新的思路。

如何最大限度地发挥药物对肿瘤细胞的杀伤作用，同时降低对正常细胞及机体的毒副作用，选择具有抑制肿瘤细胞增殖、 增强化疗药的敏感性，又能保护机体正常细胞及机体的免疫力的天然药物具有重要的科学意义和临床价值。我们多年研究工作积累表明大蒜素的衍生物烯丙基三硫化物 (DATS)具有诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖的作用。在此基础上我们通过系统的实验研究，确定了DATS抑制胃癌细胞增殖的机制及与化疗药协同抗肿瘤的作用。结果表明大蒜素具有诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡的作用；其可通过调控表观诱导金属硫蛋白2A（MT2A）的表达，且通过这一蛋白发挥其生物学功能。我们的研究表明胃癌细胞和组织中MT2A呈低水平表达与胃癌患者的预后不良相关，MT2A可通过负调控NF-κB信号通路抑制胃癌细胞的增殖。DATS与DOC联合用药可以增强化疗药的抗肿瘤能力，且较单用DOC，避免了小鼠体重下降的缺点。临床研究表明，MT2A可作为化疗药个体化使用的分子标志物。