雷帕霉素联合化疗药物处理对肝癌干细胞衰老的作用及机制研究

肝癌干细胞对化疗药物诱导的凋亡不敏感可能肝癌化疗疗效不佳的本质原因。因此，探讨能够作用于肝癌干细胞的疗法势在必行。目前，诱导肿瘤细胞衰老被认为是有着广阔前景的治疗方式，而且这种方式对干细胞同样有效。我们前期发现5-Fu与雷帕霉素联合使用，除了诱导凋亡外，还能通过诱导细胞衰老抑制肿瘤细胞生长，这一过程中有自噬的发生。最新的研究表明自噬可介导衰老的发生。本项目我们将利用前期建立的诱导凋亡后残存肝癌细胞衰老的模型，观察化疗药物与雷帕霉素联合作用对肝癌干细胞发生衰老的影响及机制；进一步探讨化疗药物与雷帕霉素联合作用诱导肝癌干细胞发生自噬的分子机制及自噬在肝癌干细胞衰老中的作用；最后进一步观察雷帕霉素与化疗药物在体内联合作用对其残存的肝癌细胞再次成瘤的影响。本项目在拟从"肿瘤干细胞"理论、细胞衰老及自噬的角度探讨抗肿瘤的新机制，并为开展肿瘤细胞衰老的深入研究提供实验基础和理论依据。

本课题探讨的主要目标是研究雷帕霉素联合化疗药物对肝癌干细胞衰老的作用及机制，并阐明自噬在雷帕霉素联合化疗药物诱导肝癌干细胞衰老中的作用及分子机制。也就是从肿瘤干细胞、细胞衰老及自噬的角度探讨抗肿瘤的新策略及分子机制，而研究重点就是自噬在其中发挥的作用。我们的研究工作不但按原定计划进度正常进行，并在其基础上做了增补，以自噬为靶点的抗肿瘤联合治疗做了更多的探索，实现了预期目标，并完成了以下主要研究内容：1）自噬在化疗药物诱导的癌细胞衰老中的作用及机制；2）雷帕霉素诱导的自噬在胆汁淤积导致的肝损伤中的作用及机制；3）以自噬为靶向的抗肿瘤联合治疗研究。.我们研究发现自噬在化疗药物诱导的癌细胞过早衰老过程中起重要作用，抑制自噬可上述细胞衰老转变成细胞凋亡，从而促进癌细胞对化疗药物的敏感性。自噬不仅对化疗药物具有抵抗作用，在肝脏的一些病理损伤中，如胆汁酸，也具有重要保护作用；此外，课题组还证实抑制自噬可以增强肝癌细胞对抗血管生成药物以及化疗药物的敏感性，从而增强抗肿瘤的治疗效果。.本课题原计划发表 SCI 论文2-4 篇，现已发表 SCI 论文7篇，均标注有本项目资助，总影响因子达35分，其中大于5分的文章有5篇。部分相关研究内容获得国家科学技术进步奖创新团队奖、上海市科学技术进步奖二等奖及上海医学科技奖二等奖；课题总共计划培养硕士、博士研究生2-3名，目前已培养硕士研究生3名，博士研究生1名。