抗老年痴呆药物β-分泌酶抑制剂的设计、合成及优化

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆最普遍的原因，目前尚无根治手段。患者脑内形成β淀粉样蛋白(Aβ)是可能病因之一。Aβ的形成依赖于β-分泌酶和γ-分泌酶对Aβ前体蛋白的水解。因此β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂就成为极有前景的抗老年痴呆药物。本项目以β-分泌酶为靶点，①在已结题项目研究基础上，对拟肽类抑制剂进一步优化，引入新型活性C末端药效团和变换N末端分子结构；②设计新型吡咯啉酮结构的非肽类抑制剂，打破目前β-分泌酶抑制剂基本局限于拟肽类化合物的现状；③创新性地将非肽类β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂拼合起来，以期实现协同作用；④综合运用计算机辅助药物分子设计手段，通过虚拟筛选快速寻找全新结构类型的β-分泌酶抑制剂。采用固相合成和立体选择性合成等药物合成技术，以寻找具有新分子结构、新作用机制的抗β淀粉样蛋白形成的化合物，为阐明老年痴呆发病机制及其防治提供基础。