小分子非肽类β-分泌酶抑制剂的设计、合成和优化

阿尔茨海默症(AD)是老年痴呆最普遍的原因，目前尚缺乏有效治疗药物。β-分泌酶作为催化β淀粉样蛋白聚集这一主要病理改变的关键酶，被认为是治疗AD的理想靶标，其抑制剂极有可能成为从根本上治疗AD的有效药物。现有的β-分泌酶抑制剂以拟肽类为主，存在生物利用度低、体内易被水解、分子量大且不易通过血脑屏障等缺点，因此研究和开发成药性质更好的非肽类抑制剂具有重要的现实意义和应用价值。本项目以发现全新类型的非肽类β-分泌酶抑制剂为目标，综合运用虚拟筛选和全新药物设计等计算机辅助药物设计技术，分别从小分子数据库中寻找结构完整的新抑制剂；从小分子片段库中筛选出分子片段作为骨架设计结构全新的非肽类抑制剂。通过化学合成和活性筛选寻找和发现新先导化合物，并在结合模式研究基础上进行优化，为新非肽类β-分泌酶抑制剂的研究开辟广阔空间，为新型抗AD药物的创制奠定基础。

为了发现成药性质更好的小分子非肽类β-分泌酶抑制剂，本项目通过虚拟筛选（virtual screening）以及全新药物设计（de novo design）两条途径，找到了4类新颖的非肽小分子BACE1抑制剂骨架结构。. 其中通过基于药效团和分子对接的虚拟筛选找到了B53和B51两个命中化合物，采用荧光共振能量转移法测定其抑制BACE1的IC50值分别为0.31和4.76μM，分别为进行了结构优化和衍生。B53系列衍生物中得到与B53活性相当、但分子量更小且对细胞安全的化合物；在B51系列衍生物中找到了活性优于B51的新化合物。. 通过基于分子片段的虚拟筛选找到了苯甲脒和2-氨基苯并咪唑两个能与BACE1结合的分子片段，借助全新药物设计方法在片段骨架上进行修饰，得到了分子量较小且活性较好的3-苯氧基-5-苯基苯甲脒系列化合物，最佳分子B115抑制BACE1的IC50 = 3.35 µM；在2-氨基苯并咪唑母核4-位和6-位分别引入柔性和芳香取代基，经过摸索打通了合成路线，终产物正在进行初步活性评价。. 综上所述，本项目发现了多个新型非肽类BACE1抑制剂结构骨架，值得进行进一步优化研究，包括进一步提高亲和力，进行更加深入和广泛的生物活性及成药性质评价等。研究成果为新型小分子非肽类BACE1抑制剂类抗老年痴呆药物的研究奠定了基础。