钙调素拮抗剂的设计合成及构效关系研究

用QSAR法设计并合成四个系列的二苯乙烯胺类钙调素拮抗剂，找到“合成终点”及各系列活性最佳的拮抗剂。测定化合物抑制两种钙调素激活的平滑机肌球蛋白轻链激酶活性的结果表明，绝大多数化合物活性较强。用计算机Hansch分析法研究QSAR发现活性与脂水分配系数呈现性相关，用分子图形学研究该类拮抗剂与钙调素的作用模式，认为在钙调素活性口袋里，抑制剂苯环与钙调素Phe92苯环几乎平行，有疏水结合；Glu84,87的羟基伸到口袋外部，抑制剂氨基上取代基大小妨碍其与谷氨酸静电结合。新发现随着碳链增长化合物的整体结合能与库仑结合能增加，活性逐渐增强，7个碳时，氨基与Glu84，87，83之间静电结合力最强，是拮抗剂亲脂区和亲水区连接链最佳的距离。