EBNA3C通过调控SMN在淋巴瘤细胞增殖中的作用及机制

EBV is linked several lymphoproliferative diseases, including Burkitt’s lymphoma, nasopharyngeal carcinoma, and lymphoma developed in immunocompromised individuals. It is an imperative task to study the mechanism how EBV escapes host immunity survillance and promotes carcinogensis, in order to develop high effective therapeutic vaccine. The survival motor neuron (SMN) gene is ubiquitously expressed and encodes an essential protein that is required by all cells.Low levels of SMN cause proximal spinal muscular atrophy (SMA), an autosomal recessive disease, and a common genetic cause of infant mortality . SMN was also discovered as a EBV nuclear antigen combined protein.SMN involved in the assembly of spliceosomal snRNPs (small nuclear ribonucleoprotein particles), Moreover, the nuclear pool of SMN protein was found to be required for pre-mRNA splicing, probably by facilitating regeneration or recycling of snRNPs in the nucleus. SMN may also be involved in regulation of gene expression by interacting with transcriptional activators. The ability of SMN to directly bind RNA, along with its close localization to microtubules in the cytoplasm and neuronal dendrites and axons, raises a possibility that SMN is involved in the transport of RNA. We plan to use EBV positive and negative lymphoma as models to investigate the regulation of EBV on SMN both at gene expression level and post-transcription level, as well as the interaction with other cellular factors and effects on cell survival and proliferation. Furthermore, we will test effect of therapeutic on tomor proliferation by shut down SMN pathway.

EBV与多种细胞增殖性疾病的发生相关，其中包括Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌以及继发于艾滋病的EBV相关淋巴瘤。EBV是如何通过所谓的免疫规避策略抑制机体的免疫应答、引起癌细胞生长的分子机理，并研发高效治疗性疫苗，成为了国内外迫切的研究任务。运动神经元生存基因（SMN）表达降低是造成脊髓性肌萎缩症（SMA）的发病原因，该病是引起儿童死亡的常见神经系统疾病之一。SMN同时又作为EBV核抗原结合蛋白被发现，SMN复合物对胞核微小核糖体蛋白颗粒(snRNPs)的组装起着关键作用，还有转录调控、pre-mRNA剪接、RNA的轴向运输。我们拟以EBV感染和非感染不同肿瘤细胞为模型，综合探讨EBV病毒在基因表达和翻译后蛋白修饰水平对SMN的调控机制以及SMN与其它细胞因子的相互作用机理，并在体内外分析对肿瘤细胞存活和生长的影响,探讨抑制SMN信号通路对肿瘤细胞增殖的影响。

人类肿瘤病毒γ-单纯疱疹病毒是二十面体包被的DNA病毒，包括卡波氏肉瘤相关的病毒（KSHV）和EB病毒，这两种γ单纯疱疹病毒可以感染多种细胞，包括B细胞、内皮细胞和上皮细胞，与多种肿瘤相关。发现于1964年的EB病毒是首个发现的肿瘤病毒，每年引起20万以上的肿瘤病例。EB病毒可以诱发多种淋巴瘤，包括柏基特淋巴瘤、何洁金淋巴瘤、NK-T 细胞淋巴瘤、免疫缺陷相关淋巴瘤。该病毒感染人体后在人体内以潜伏感染和裂解复制两种形式存在。潜伏感染对于调节细胞的生长增殖，以及肿瘤的发生和发展具有十分重要的作用。本课题组前期研究发现KSHV和EBV潜伏期关键蛋白均可抑制宿主细胞蛋白抗原递呈能力，降低T细胞的免疫识别，进而促进了病毒在潜伏期细胞中的稳定存在。但是，病毒是如何通过篡改宿主细胞关键基因来逃逸免疫识别和维持病毒潜伏期感染的分子机制目前尚不完全清楚。.纳米银颗粒具有高表面积与体积之比和独特的理化特性，从而在生物医药方面发挥其高吸附性的应用。研究表明纳米银颗粒具有明显的抗病毒能力，其中包括艾滋病病毒，乙肝病毒，单纯疱疹病毒以及流感病毒。由于每个病毒感染都具有特殊的复杂过程，纳米银颗粒在不同病毒的可能存在独特的抗病毒机理。其中可能的机制包括纳米银颗粒与病毒表明的糖蛋白结合，竞争性抑制病毒与宿主细胞的结合；使病毒在进入细胞之前失活；或者破坏病毒的双链DNA。但是，与常规的抗病毒药物不同，纳米银颗粒可以对抗不同的病毒和其中的多种成分，可以减少抗药性。在肿瘤治疗领域，肿瘤细胞比正常细胞对纳米银颗粒更敏感。纳米银颗粒可以抑制血管内皮细胞生长因子的(VEGF)或纤维母细胞生长因子-2 (FGF-2)诱导的血管生成，抑制肿瘤在实验动物的体内生长。.我们的研究表明纳米银颗粒通过诱导活性氧和自噬产生激活病毒的溶解复制而产生抗EBV的细胞毒性，而且纳米银颗粒可以直接破坏病毒颗粒 抑制克隆形成和病毒相关肿瘤的生长。丰富了对病毒持续性感染的认识，为相关病毒性肿瘤诊治提供靶点和策略。